Significance of IL-6 and TNF-alpha for regeneration matrix remodelling after toxic liver damage and partial hepatectomy

• Applicant: Dr. Elmar Siewert
• Subject Area: Gastroenterology
• Term: from 2001 to 2006
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5334110

IL-6 und TNF-alpha wirken bei Leberregenerationsprozessen durch Förderung von Leberzellproliferation und Antiapoptose-Mechanismen organprotektiv. Sie können auch in den Auf- und Abbau der extrazellulären Matrix eingreifen. Während bei rezidivierendem Leberschaden (Leberfibrose) der Abbau der ECM eine pathologische Matrixakkumulation bedingt, ist er beim akuten Leberschaden Voraussetzung für Regenerationsvorgänge. Ziel des Antrages ist die Klärung der funktionellen Rolle von IL-6 und TNF-alpha beim Matrix-Remodelling im Rahmen der Änderung des Expressionsmusters von Metalloproteinasen und deren Inhibitoren nach akuter Leberschädigung durch Tetrachlorkohlenstoff und partieller Hepatektomie. Ob IL-6 und TNF-alpha ihre organprotektiven, die Leberregeneration stützenden Effekte zusätzlich zur Proliferationsförderung durch eine günstige Beeinflussung des Matrixumbaus vermitteln, soll durch Einsatz IL-6-defizienter Mäuse, TNF-alpha-Antikörper und die STAT3-Aktivierung modulierende Adenoviruskonstrukte geklärt werden. Mittels Northern-/WesternBlotting, RT-PCR, Immunhistochemie, Zymographie, reverser Zymographie und ELISA sollen im Zeitverlauf nach dem gesetzten Leberschaden die enzymatische Aktivität des Matrix-Remodellings und der daran beteiligten Mediatoren dokumentiert werden, woraus sich Kenntnisse über Zeitpunkt und Zielgene von IL-6 und TNF-alpha in der MMP/TIMP-Aktivierungskaskade ergeben. Durch Adenoviren, die für dominant-negatives STAT3 kodieren, soll zudem die kausale Rolle des Transkriptionsfaktors STAT3 bei diesen Leberregenerationsprozessen belegt und ein Crosstalk anderer Signalwege auf STAT3 verhindert werden. Durch Generierung eines für STAT3ß-kodierenden Adenoviruskonstruktes soll die Funktion dieser Splice-Variante von STAT3 in vivo nach akuter Leberschädigung durch CCl4 und partieller Hepatektomie untersucht werden.

• DFG Programme: Research Grants