Host Defense Peptide als Effektormoleküle des angeborenen Immunsystems der Haut und ihr Einfluss auf die Wundheilung.
Final Report Abstract
Host Defense Peptide (HDP), welche im Epithelgewebe produziert und lokal sezerniert werden, zeigen auf der einen Seite eine gerichtete antimikrobielle Wirkung, auf der anderen Seite üben sie eine strikt modulierende Funktion bei der Immunabwehr aus. Ziel dieses Projektes war es, die Wirkung verschiedener HDPs in unterschiedlichen Fragestellungen der Wundheilung zu erörtern, den Gentransfer als potentielle Therapiealternative zu verfolgen und mittels Expressionsstudien die Rolle der HDPs bei unterschiedlichen Krankheitsbildern darzustellen. Im Zuge dieses Projektes haben wir verschiedene in vitro und in vivo Modelle etablieren und erweitern können, die sich mit den unterschiedlichsten Facetten der Wundheilung detailliert befassen. Hierüber konnten wir zeigen, dass HDPs, die über den adenoviralen Gentransfer in infizierten Wunden überexprimiert wurden, die Keimbelastung in infizierten Wunden senken und in der defizitären Wundheilung die Reepithelialisierung deutlich beschleunigen können. Die einmalige Anwendung des Gentransfers reicht hierbei aus, um die gewünschte Wirkung über einen Zeitraum von einer Woche aufrechtzuerhalten. Eine Verlängerung des Therapiezeitraums würde somit eine erneute Anwendung des Gentransfers erfordern. In diesem Zusammenhang konnte jedoch gezeigt werden, dass die Immunreaktion auf den adenoviralen Gentransfer die Wirkung der Folgeanwendung auf etwa 0,001% der Erstapplikation reduziert, was eine wiederholte Anwendung ausschließt. Diese Reduzierung in der Expressionsrate konnte sowohl für immunkompetente als auch athymische Mäuse gleichermaßen gemessen werden. Jedoch verblieb die Expression bei den athymischen Mäusen auf diesem weiterhin gut messbaren Niveau, während die Signalstärke bei den immunkompetenten Tieren kontinuierlich weiter abfiel. Über die Ursache konnten erste Detailfragen, etwa die Korrelation zwischen Interferonantwort und Expressionsregelung, erörtert werden. Abzuklären bleibt jedoch der intrazelluläre Detektions- und Regulationsmechanismus, der die jeweilige Reaktion initial auslöst und steuert. An der Identifizierung spezifischer Rezeptoren wird derzeit gearbeitet. In einem weiteren Projektschwerpunkt wurde die HDP-Expression in Verbrennungswunden und oralen Plattenepithelkarzinomen definiert. In Verbrennungswunden war die Expression der meisten HDPs deutlich hochreguliert, während das in der Haut konstitutiv exprimierte humane beta-Defensin-1 (hBD-1) geringer konzentriert war. Bei den Plattenepithelkarzinomen zeigte sich eine signifikant erhöhte Expression von humanem beta-Defensin-3 (hBD-3) und Psoriasin im Vergleich zu tumorfreiem Vergleichsgewebe. Dies verdeutlicht die wesentliche Rolle der HDPs bei chronischen Erkrankungsmustern sowie bei der Tumorgenese.
Publications
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