Lipoprotein receptor signal transduction and its role in atherogenesis
Final Report Abstract
Entgegen ihrer früheren Wahrnehmung als reine die Endozytose vermittelnde Transportproteine tragen Lipoproteinrezeptoren aus der LDL-Rezeptor-Genfamilie auch als Signaltransduktoren zur Entwicklung und Homöostase des Säugetierorganismus bei. Der Lipoproteinrezeptor LRP1 übt z.B. eine antiatherogene Schutzfunktion in der Gefäßwand aus, die unabhängig vom systemischen Lipidstoffwechsel ist. LRP1 kann Notch-ähnlich proteolytisch prozessiert werden, wobei die biologische Bedeutung dieses Ereignisses zu Beginn des Projekts noch unklar war. Über mögliche alternative Mechanismen LRP1-abhängiger Signaltransduktion war wenig bekannt. Im Rahmen dieses Projekts konnte gezeigt werden, dass die proteolytische Prozessierung von LRP1 einerseits zur Regulation der Transkription von Zielgenen durch die nukleäre Translokation der freigesetzten LRP1-Intrazellulärdomäne führt, andererseits die Stabilität von mit ihr interagierenden Proteinen beeinflusst wird. Durch transkriptionelle Regulation wird ein LRP1-abhängiger negativer Feedbackmechanismus vermittelt, der die LPS-induzierte entzündliche Reaktion begrenzt: LPS-Exposition führt zu gesteigerter proteolytischer Prozessierung von LRP1. Die freie LRP1-Intrazellulärdomäne transloziert in den Zellkern, interagiert mit dem LPS-aktivierten Transkriptionsfaktor IRF-3 und fördert dessen nukleären Export und proteasomale Degradation. Die Transkription der entsprechenden LPS-Zielgene wird vermindert und die inflammatorische Antwort dadurch begrenzt. Passend hierzu zeigten Kooperationsarbeiten, dass LRP1 die Makrophagenpolarisierung in den antiinflammatorischen M2-Phänotyp fördert und dass der Verlust von LRP1 in Makrophagen in entsprechend genetisch veränderten Mäusen zu einer gesteigerten Atheroskleroseempfindlichkeit führt. Die Untersuchung LRP1-defizienter Mäuse zeigte weiterhin, dass LRP1 eine essentielle Rolle für die Stabilisierung der sich entwickelnden Gefäße spielt. In Abwesenheit von LRP1 sind sowohl die glatten Muskelzellschichten der dosalen Aorta vermindert als auch Perizyten im Bereich der Hirnkapillaren abwesend, was letztlich zum intrauterinen Fruchttod führt. Ähnliche Veränderungen sind für Tiere mit Defekten des Sphingosin-1-Phosphats-Signalings bekannt und es konnte im Rahmen dieses Projekts gezeigt werden, dass LRP1 die Aktivität in diesem Signalweg durch Regulation der Verfügbarkeit aktivierter Gi-GTP-Proteine moduliert. Diese Erkenntnis ist potentiell auch für die Tumorangiogenese von Bedeutung.
Publications
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