Nicht-codierende RNA in der Pankreasentwicklung und Diabetes

• Antragstellerin: Dr. Sandra Heller
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Entwicklungsbiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 531689337

Diabetes ist durch eine starke klinische und biologische Variabilität gekennzeichnet. Während ein geringer Anteil an juvenilem Diabetes durch einzelne Genmutationen verursacht werden kann (monogenetischer Diabetes), können häufige Varianten in diesen Genen auch mit multifaktoriellem Typ 2-Diabetes assoziiert sein. Diese Überschneidung legt nahe, dass gleiche Mechanismen und biologische Prozesse bei verschiedenen Formen von Diabetes eine Rolle spielen. Unsere jüngste Publikation identifizierte und charakterisierte ONECUT1 als Diabetesgen mit sowohl monogenetischer als auch multifaktorieller Vererbung. Die Charakterisierung solcher Gene trägt dazu bei, an der Krankheitsentstehung beteiligte Signalwege besser zu verstehen. Die verbesserten Technologien zur Genomanalyse haben zwar in den letzten Jahren zur vermehrten Entdeckung von funktionellen nicht-kodierenden RNA (lncRNA) geführt, jedoch gibt es kaum Informationen zur Funktion dieser regulatorischen Elemente bei der Entstehung von monogenetischem Diabetes. Unsere genetische Studie identifizierte einen Patienten mit Neugeborenen-Diabetes, bei dem eine heterozygote Mutation zu einem verkürzten ONECUT1-Protein führt. Der schwerwiegende Phänotyp des Patienten ist jedoch vergleichbar mit dem homozygoten Verlust von ONECUT1. Da keine weiteren Mutationen in bekannten Genen identifiziert werden konnten, vermuten wir, dass eine zweite Mutation im nicht-kodierenden Bereich des Genoms die korrekte Regulation des verbleibenden ONECUT1-Allels beeinträchtigt. Dies untermauert unsere Hypothese, dass Veränderungen in regulatorischen Elementen einen Einfluss auf die Pankreasentwicklung und -funktion haben können. Wir haben bereits eine lncRNA identifiziert, deren Beeinträchtigung zum beschriebenen Phänotyp führen könnte. Ziel des Projektes ist es, die Funktion dieser genomischen Region mithilfe unserer Stammzelldifferenzierungsplattform näher zu beleuchten. Im ersten Schritt werden wir die Sequenz der lncRNA in humanen Stammzellen entfernen und die Auswirkungen auf die verschiedenen Entwicklungsstufen bis hin zur Insulin-produzierenden Betazelle im Vergleich zu unserem etablierten ONECUT1-Modell untersuchen. Im zweiten Schritt soll eine detaillierte mechanistische Charakterisierung die genaue Funktion in der endokrinen Pankreasentwicklung bzw. im adulten Pankreas beschreiben. Zum Schluss soll die spezifische Funktion in den einzelnen Entwicklungsstadien untersucht werden, die gegebenenfalls durch vorherige Defekte überdeckt werden. Mit diesem Projekt wollen wir die bisher unbekannten molekularen Pathomechanismen bei der Entstehung von monogenetischem Diabetes verstehen. Ein besseres Verständnis der miteinander verknüpften Signalwege bereitet dann die Grundlage für die Entwicklung von gezielten, personalisierten Therapieansätzen bei Diabetes.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen