Bedeutung der hypoxisch bedingten intrauterinen Leptinsynthese für das postnatale Leben
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die abschließende 2-jährige Antragsperiode hatte zum Ziel, die Möglichkeiten der Korrektur einer fötalen Fehl-Programmierung des Stoffwechsels durch zielgerichtete Beeinflussung hypoxieregulierter Prozesse am Leptinsystem zu evaluieren. Dies erfolgte einerseits durch invitro Untersuchungen an primären humanen Trophoblasten unter einer die plazentare Syntheseleistung limitierenden Hypoxie. Andererseits erfolgte eine longitudinale Studie in vivo zur Evaluation des Vorhandenseins einer plazentaren und fötalen Hypoxie bei experimenteller Plazentainsuffizienz sowie der verbundenen Dysregulation der Leptin- und IGF-Systeme. Unsere zentrale Hypothese war, dass eine ausreichende plazentare HIF1alpha-Stimulation in utero die plazentare Leptin-Synthese und den Leptintransport zum Feten steigert, und sich damit die negativen Folgen einer fetalen Hypoleptinämie im Hinblick auf die Programmierung von Leptin- und Insulinresistenz bei adulten Tieren abschwächen lässt. Unser in vitro Versuch (Projektteil 1) zeigte eine Induktion der phosphorylierten Form des HIF1alpha-Proteins durch 0,1% und 1% Sauerstoffkonzentration in primären humanan Trophoblasten. Gleichzeitig wurde die Genexpression von Bcl2 induziert, aber nicht die von p53. Dies könnte letztlich einen Apoptoseschutz bedeuten. Eine Induktion der HIF1alpha Genexpression bei 0,1% Sauerstoff zeigt, dass HIF1alpha nicht wie erwartet nur auf Proteinebene, sondern auch auf Genebene reguliert ist. Die Leptin-Genexpression sind sowohl bei Hyperoxie (21% Sauerstoff) als auch bei Hypoxie (0,1% / 1% Sauerstoff) tendenziell vermindert. Hypoxie erhöht somit nicht die Leptin-Genexpression in Trophoblasten. Vor diesem Hintergrund waren die Erfolgsaussichten des Versuchs einer indirekten Induktion der Leptin-Genexpression in der Plazenta durch plazentare HIF1alpha Überexpression, so wie im Projektteil 4 ursprünglich vorgesehen, als eher gering einzuschätzen, so dass Projektteil 4 zurückgestellt wurde. Unsere longitudinale in vivo Studie am Modell der bilateralen Ligatur der Aa. uterinae bei der schwangeren Ratte (Projektteil 2) erbrachte bei unauffälligen plazentaren HIF1alpha Proteinkonzentrationen eine starke Verminderung der Leptin-Genexpression sowohl in der Ligatur (LIG)- als auch der Schein-Operations (SOP)-Gruppe. Die Genexpression des kurzen plazentaren Leptin-Rezeptors (ObR-a), der fakultativ als Leptintransporter über die Plazenta dient, war nicht verändert. Die zirkulierenden Leptinkonzentrationen der operierten Muttertiere waren leicht erhöht, die Leptinwerte der LIG- und SOP-Nachkommen vermindert. Zusammenfassend stand der Leptin-Expressions-Abfall in der Plazenta nicht in Zusammenhang mit plazentarer HIF1alpha-Aktivierung, aber mit verminderten Leptin-Werten bei den Föten. Das Muttertier stellt nicht signifikant mehr Leptin zur Verfügung und die Expression des fakultativen transplazentaren Transporters ist in allen Gruppen gleich. Hinsichtlich des fötalen Leptinhaushalts zeigt sich zusätzlich eine Erhöhung der Genexpression der kurzen Form des Leptin-Rezeptors in der Leber der LIG-Föten. Dieser Rezeptor kann Leptin binden und (z.B. über die Blut-Hirn-Schranke) transportieren sowie zur Leptin-Degradation beitragen. Somit könnte dieses Ergebnis zusätzlich auf eine verminderte Leptinwirkung durch erhöhte Degradation in den LIG-Föten hinweisen. Ein Zusammenhang mit einer Erhöhung von HIF1alpha kann jedoch nicht hergestellt werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Inducible expression of hypoxia-inducible factor 1alpha (HIF-1alpha) as a tool for studying HIF-1alpha-dependent gene regulation during normoxia in vitro. Pharmacology. 2003; 69:74-8
Meissner U, Allabauer I, Repp R, Rascher W, Dötsch J
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Synergistic effects of hypoxia and insulin are regulated by different transcriptional elements of the human leptin promoter. Biochem Biophys Res Commun. 2003; 303: 707-12
Meissner U, Östreicher I, Allabauer I, Rascher W, Dötsch J
-
Differential regulation of leptin synthesis in rats during shortterm hypoxia and short-term carbon monoxide inhalation. Endocrinology. 2005; 146:215-20
Meissner U, Hänisch C, Östreicher I, Knerr I, Hofbauer KH, Blum WF, Allabauer I, Rascher W, Dötsch J
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Hypoxiainduced leptin production in human trophoblasts does not protect from apoptosis. Eur J Endocrinol. 2005; 153:455-61
Meissner U, Spranger R, Lehner M, Allabauer I, Rascher W, Dötsch J
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Uteroplacental insufficiency after bilateral uterine artery ligation in the rat: impact on postnatal glucose and lipid metabolism and evidence for metabolic programming of the offspring by sham operation. Endocrinology. 2008; 149:1056-63
Nüsken KD, Dötsch J, Rauh M, Rascher W, Schneider H
-
Altered leptin secretion in hyperinsulinemic mice under hypoxic conditions. Regul Pept. 2009; 153:25-9
Östreicher I, Meissner U, Plank C, Allabauer I, Castrop H, Rascher W, Dötsch J
-
Differences in gene expression dependent on sampling site in placental tissue of fetuses with intrauterine growth restriction. Placenta. 2010; 31:178-85
Tzschoppe AA, Struwe E, Dörr HG, Goecke TW, Beckmann MW, Schild RL, Dötsch J
-
Microarray analysis of placental tissue in intrauterine growth restriction. Clin Endocrinol (Oxf). 2010; 72:241-7
Struwe E, Berzl G, Schild R, Blessing H, Drexel L, Hauck B, Tzschoppe A, Weidinger M, Sachs M, Scheler C, Schleussner E, Dötsch J
-
Predicting Development and Disease in Infancy and Childhood from Placental Function. In: Berven (ed) Human Placenta: Structure and Development. 2010
Dötsch J, Trollmann R, Tzschoppe A, Struwe E, Schild R
-
Contribution of different placental cells to the expression and stimulation of antimicrobial proteins (AMPs). Placenta. 2011; 32:830-7
Klaffenbach D, Friedrich D, Strick R, Strissel PL, Beckmann MW, Rascher W, Gessner A, Dötsch J, Meißner U, Schnare M
-
Dexamethasone stimulates the expression of leptin and 11β-HSD2 in primary human placental trophoblastic cells. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011; 156:50-5
Tzschoppe A, Fahlbusch F, Seidel J, Dörr HG, Rascher W, Goecke TW, Beckmann MW, Schild RL, Struwe E, Dötsch J
-
Fetal programming of gene expression in growth-restricted rats depends on the cause of low birth weight. Endocrinology. 2011; 152:1327-35
Nüsken KD, Schneider H, Plank C, Trollmann R, Nüsken E, Rascher W, Dötsch J
-
Intrauterine growth restriction (IUGR) is associated with increased leptin synthesis and binding capability in neonates. Clin Endocrinol (Oxf). 2011; 74:459-66
Tzschoppe A, Struwe E, Rascher W, Dörr HG, Schild RL, Goecke TW, Beckmann MW, Hofner B, Kratzsch J, Dötsch J
-
Upregulation of leptin-receptor in placental cells by hypoxia. Regul Pept. 2011; 167:156-62
Klaffenbach D, Meissner U, Raake M, Fahlbusch F, Alejandre Alcazar MA, Allabauer I, Kratzsch J, Rascher W, Dötsch J
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Early Postnatal Hyperalimentation Impairs Renal Function via SOCS-3 Mediated Renal Postreceptor Leptin Resistance. Endocrinology. 2012; 153:1397-410
Alejandre Alcazar Miguel A, Boehler E, Rother E, Amann K, Vohlen C, von Hörsten S, Plank C, Dötsch J
-
Fetal Programming of Endocrine Function in IUGR Offspring depends on the cause of low birth weight: Evidence from animal models and the human FIPS-Study. In: Plagemann A (ed). Perinatal Programming. Walther de Gruyter GmbH & Co KG, Berlin/Boston. 2012; pp 41-50
Nüsken E, Tzschoppe A, Dötsch J, Nüsken K
-
Hypothalamic JNK1 and IKKβ Activation and Impaired Early Postnatal Glucose Metabolism after Maternal Perinatal High-Fat Feeding. Endocrinology. 2012; 153:770-81
Rother E, Kuschewski R, Alejandre Alcazar MA, Oberthuer A, Bae-Gartz I, Vohlen C, Roth B, Dötsch J
