Molekulare Mechanismen NFkappaB abhängiger Resistenz von Pankreaskarzinomzellen gegenüber Topoisomeraseinhibitoren
Final Report Abstract
Bereits frühzeitige, z.B. während einer chronischen Pankreatisis auftretende, molekulare und zelluläre Prozesse (Epithelialen-Mesenchymale-Transition, Stroma-Interaktionen) im pankreatischen Gangepithel und dem umgebenden Stroma stellen initiale Schritte der Tumorgenese dar und sind auch an der Entstehung intrinsischer Therapieresistenz wesentlich beteiligt. Ein Arbeitsschwerpunkt beruhte auf der Rolle von Pankreas-Myofibroblasten (PMFs) als dem Hauptbestandteil des Tumor-Stromas in der frühen Tumorgenese des Pankreaskarzinoms – so z.B. im Verlauf einer chronischen Pankreatitis. Unter Heranziehung von Kokultursystemen aus untransformierten Pankreasgangzellen und Pankreasfibroblasten sowie anhand von hieraus generierten Tumormodellen in Mäusen konnten die an dem Geschehen der EMT beteiligten Mechanismen näher untersucht werden. Festzustellen waren hierbei v.a. spezifische Veränderungen der Pankreasgangzellen, die den Übergang von einem präneoplastischen zu einem malignen Phänotyp kennzeichnen, z.B. in Form von Chemoresistenz, erhöhter Migration und Invasion sowie der Epithelialen-Mesenchymalen- Transition (EMT). Involviert in diesem Geschehen sind zum einen epigenetische Mechanismen in Form von CpG-DNA-Hypermethylierungen, die zur Herunterregulation von STAT1 und der Caspasenexpression führen, zum anderen para- und juxtakrine Wirkungen von TGFß1 und entzündlichen Mediatoren wie NO und IL1ß. Wesentliche Bedeutung in diesem Geschehen hat das Adhäsionsmolekül L1CAM/CD171, dessen Expression bereits während inflammatorischer Prozesse im Gangepithel stark erhöht ist, und das die EMT in diesen Zellen massgeblich beeinflusst. Wesentlicher Mediator der L1CAM Induktion ist der Transkriptionsfaktor SLUG, dessen Beteiligung an der EMT bereits zuvor beobachtet wurde. Aus den bislang erhobenen Erkenntnissen haben sich bereits direkte Anwendungsmöglichkeiten ergeben, die in laufenden und geplanten Behandlungsstudien ihre klinische Erprobung erfahren (z.B. Phase III Studie „Kombinationstherapie aus Gemcitabin und Sulfasalazin“; Patent US 60/854,679 zu anti-L1 in der Tumortherapie).
Publications
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Geismann C, Morschek M, Koch, D, Bergmann F, Ungefroren H, Arlt A, Tsao MS, Bachem M, Altevogt P, Sipos B, Fölsch UR, Schäfer H, Sebens S
