Parametric and nonparametric linkage analysis with dense marker maps.

• Applicant: Professor Dr. Konstantin Strauch
• Subject Area: Epidemiology and Medical Biometry/Statistics
• Term: from 2001 to 2008
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5467992

Die Genetische Epidemiologie befaßt sich mit der Identifizierung und Charakterisierung von Genen, die ursächlich an der Entstehung von Krankheiten beteiligt sind. Der erste Schritt dazu ist die Genkartierung, die heute meistens genom-weit durchgeführt wird. Eine solche Durchmusterung des Genoms nennt man auch Genom-Scan. Mittels der Kopplungsanalyse wird untersucht, ob bestimmte Markerausprägungen und Krankheitsphänotypen überproportional häufig gemeinsam vererbt werden. Ist dies der Fall, so spricht dies für die Existenz eines krankheitsverursachenden Gens in der chromosomalen Region. Technologischer wie methodischer Fortschritt haben gemeinsam dazu beigetragen, daß die Kartierung genetisch einfacher, also dominanter oder rezessiver Erbkrankheiten kein prinzipielles Problem mehr darstellt. Neben der Entdeckung hochpolymorpher Markersysteme war dabei die Implementation moderner Algorithmen und biometrisch-genetischer Verfahren in Computerprogramme von wesentlicher Bedeutung. Deutlich schwieriger ist die Genkartierung bei solchen Phänotypen, die keinem einfachen Mendelschen Erbgang unterliegen, sondern bei denen die Ausprägung von Umweltfaktoren oder zusätzlichen genetischen Faktoren abhängt. In solchen Fällen können Personen betroffen sein, ohne die betreffende Mutation zu haben (sporadische Fälle oder Phänokopien), oder umgekehrt gesund sein, obwohl sie die Mutation tragen (unvollständige Penetranz). Eine Besonderheit stellt das genomische Imprinting dar, das auch als parent-of-origin-Effekt bezeichnet wird. An Genorten, die dem Imprinting unterliegen, wird entweder das vom Vater oder das von der Mutter geerbte Allel ganz oder teilweise deaktiviert. Wenn dieses ein krankheitsverursachendes Allel ist, so kommt es nicht zur Krankheitsausprägung.In diesem methodischen Projekt geht es darum, mathematisch-statistische Methoden der Kopplungsanalyse für genetisch-komplexe Krankheiten weiterzuentwickeln, methodische Entwicklungen in Software zu implementieren und schließlich diese Hilfsmittel bei der Kartierung bestimmter Krankheiten anzuwenden. Geplant sind nichtparametrische Methoden (´allele-sharing´-Verfahren) für viele genetische Marker und komplexe Stammbäume, die das genomische Imprinting berücksichtigen. Darüberhinaus soll ein Hilfsmittel für die sogenannte exploratorische Kopplungsanalyse entwickelt werden, welches automatisch modell-basierte LOD-Scores über die Parameter des Krankheitsmodells maximiert. Ein anderer wichtiger Punkt ist die Möglichkeit, geschlechtsspezifische Markerabstände in Kopplungsanalyse-Programmen zu verwenden. Diese Erweiterungen haben das Ziel, genetisch bedingte Krankheiten adäquat zu modellieren und damit die Trennschärfe der Kopplungsanalyse zu erhöhen. Die Implementation, algorithmische Verfeinerung und Anwendung der neuen Entwicklungen bietet klinisch-genetischen Projekten, sowohl im Rahmen dieser Forschergruppe als auch in anderen Gruppen, eine fundierte methodische Unterstützung für den Bereich der Kopplungsanalyse und kommt ihnen damit direkt zugute.

• DFG Programme: Research Units
• Subproject of: FOR 423: Genetic Epidemiology and Medical Genetics of Complex Diseases
• Participating Persons: Dr. Rolf Fimmers; Professor Dr. Thomas F. Wienker