Konformationsanalyse von Efrapeptinen und Adenopeptin
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen des von der Deutschen Forschungsgemeinschaft geförderten Projektes konnten wichtige Informationen über Efrapeptine und Neo-Efrapeptine gewonnen werden. Durch die Etablierung einer effizienten Synthese unter Verwendung der a-Azidocarbonsäurechloride als Syntheseäquivalente für die Ca-disubstituierten Aminosäuren Aib und Iva konnten so auf synthetischem Wege Efrapeptine und Efrapeptin-Analoga für biologische, biochemische und strukturbiochemische Untersuchungen, sowie für Struktur-Wirkungsbeziehungen verfügbar gemacht werden. CD-, VCD- und FT-IR-Spektren lieferten wichtige Hinweise auf das Vorliegen 3-10-helicaler Bereiche der Efrapeptine in Lösung. Dies wurde durch Konformationsanalyse von Efrapeptin C mit NMR-Methoden auch unter Einsatz von dipolaren Restkopplungen bestätigt. In der letzten Förderperiode wurden insbesondere Analoga der Neo-Efrapeptine hergestellt und strukturell untersucht. Darüber hinaus wurden Analoga des Efrapeptin C unter Ersatz z.B. von L-Pipecolinsäure (i-Pip) durch D-Pip, durch Prolin und durch N-Methylalanin synthetisiert und hinsichtlich ihrer Konformation studiert. Viele Analoga sind biologisch aktiv als ATPase-lnhibitoren und als cytotoxische Agenzien. So konnte gezeigt werden, dass Efrapeptin C und seine Analoga neben bakterieller FiFo-ATPase auch z.B. AiAo-ATPase from Methanosarcina mazei inhibieren. Die Cytotoxizität der Efrapeptine ist ein aktueller Aspekt mit neuen Perspektiven. In Kooperation mit Prof. Fred Valeriote werden Efrapeptine hinsichtlich ihrer Cytotoxizität untersucht; sie weisen viel versprechende Tumorselektivität auf. Für weitere Untersuchungen zur klinischen Anwendung ist die von uns erarbeitete Synthesemethode von entscheidender Bedeutung.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Spectroscopic and crystallographic studies of the mutant R416W give insight into the nucleotide binding traits of subunit B of the A1A0 ATP synthase. Proteins 2009, 75, 807-819
A. Kumar, M. S. S. Manimekalai, A. M. Balakrishna, C. Hunke, S. Weigelt, N. Sewald, G. Grüber
- Synthesis, and Structural and Biological Studies of Efrapeptin C Analogues. In: Peptaibiotics. Fungal Peptides Containing a-dialkyl-a-amino acids. C. Toniolo, H. Brückner (Eds.), Wiley-VCH, Weinheim 2009
M. Jost, S. Weigelt, T. Huber, Z. Majer, J.-C. Greie, K. Altendorf, N. Sewald
- Synthesis, Conformational and Biological Studies of Efrapeptin C Analogues. 9th German Peptide Symposium, Göttingen, 11.-14.03.2009
A. Dutt Konar, F. Hofmann, M. Jost, N. Sewald
