Die Rolle der mitochondrialen CLPP-Protease bei der Regulierung der angeborenen Immunität

• Antragstellerin: Professorin Dr. Aleksandra Trifunovic
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 529904564

Aufgrund ihres bakteriellen Ursprungs enthalten Mitochondrien zahlreiche potente immunstimulierende schadensassoziierte molekulare Muster (DAMPs), darunter hypomethylierte mtDNA, dsRNA und formylierte Proteine, die das angeborene Immunsystem, insbesondere Typ-I-Interferon (IFN-I), aktivieren können. Es ist seit langem bekannt, dass die Exposition von Zellen gegenüber mtDNA immunstimulierend wirkt, und die Freisetzung von mtDNA in das Zytosol kann verschiedene Mustererkennungsrezeptoren (PPR) aktivieren, um eine Vielzahl von angeborenen Immunreaktionen auszulösen. In den letzten Jahren wurde zunehmend erkannt, dass eine unkontrollierte und übermäßige Freisetzung mitochondrialer DAMPs nicht nur die von den PRRs gesteuerte antivirale Reaktion unterstützt, sondern auch zu den dysregulierten Prozessen beiträgt, die bei zahlreichen Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen sowie bei ischämischen Herzkrankheiten und Krebs beobachtet werden. Während neue Erkenntnisse aus jüngsten Studien mehr über die Rolle der Mitochondrien bei der Modulation der angeborenen Immunität enthüllt haben, bleiben uns mehr Fragen als Antworten, und dieser Projektvorschlag zielt darauf ab, einige von ihnen zu beantworten. Unsere vorläufigen Daten deuten darauf hin, dass die Freisetzung von mtDNA ein hochgradig regulierter Prozess sein könnte, der nicht vom Grad der mitochondrialen Dysfunktion oder physischen Schädigung abhängt. Stattdessen zeigen wir, dass die mitochondriale Matrixprotease CLPP, Teil der mitochondrialen Qualitätskontrollmaschinerie, die Freisetzung mitochondrialer DAMPs und die Aktivierung der IFN-I-Reaktion verhindert. Darüber hinaus liefert der CLPP-Mangel in vivo Hinweise auf die Wechselwirkungen zwischen den Reaktionen der angeborenen Immunität und der Kontrolle des systemischen Stoffwechsels, die bisher nicht untersucht wurden. Mit einer Kombination aus Zell- und In-vivo-Modellen wollen wir die molekularen Mechanismen hinter diesen Prozessen aufdecken, um mitochondriale DAMPs und ihre Signalkaskaden genau zu kartieren. Dieses Projekt wird es uns daher ermöglichen, die Rolle der CLPP-Protease bei der Bewachung von Zellen vor der Freisetzung mitochondrialer DAMPs zu verstehen. Wir glauben, dass sie auch dringend benötigtes Wissen über die Rolle der Mitochondrien bei der Aktivierung von Reaktionen der angeborenen Immunität in verschiedenen Pathologien liefern werden, mit der Aussicht, potenzielle therapeutische Ziele zu entdecken.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen