Aufklärung der Rolle der unkonventionellen Proteinsekretion beim Glioblastom

• Antragsteller: Constantinos Demetriades, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 529897154

Das Glioblastom (GB) ist ein aggressiver Hirntumor mit schlechter Prognose und begrenzten therapeutischen Möglichkeiten. Dieser Tumortyp zeichnet sich durch eine intensive Kommunikation zwischen den GB-Zellen und ihrer Mikroumgebung aus, die hauptsächlich durch die Sekretion von Proteinen und anderen Faktoren durch die GB-Zellen vermittelt wird. Wie bei anderen soliden Tumoren ist ein Hauptmerkmal des Glioblastoms seine intensive wechselseitige Interaktion mit seiner Mikroumgebung - insbesondere mit den Neuronen -, die über Oberflächenfaktoren, extrazelluläre Matrix, sezernierte Proteine und exosomale Vesikel stattfindet. Daher sind die zellulären Mechanismen, die die sekretorische Aktivität in GB-Zellen steuern, bei Krebs und bei der Funktion von Gehirnzellen besonders wichtig. Sowohl das Galli-Labor als auch das Demetriades-Labor haben vor kurzem unabhängig voneinander zwei Schlüsselakteure identifiziert, die speziell die UPS steuern: i) die mTORC1-GRASP55-Signalachse, die als zentraler Stoffwechselsensor fungiert, der auf Nährstoff- und Stressreize reagiert, um die UPS zu steuern und dadurch das extrazelluläre Proteom umzugestalten (CD-Labor); und ii) die VAMP7- und Autophagie-abhängige späte endosomale Sekretion von ER- und mitochondrialen Proteinen sowie eines Pro-Peptids als Reaktion auf die mTORC1-Aktivität (TG-Labor). Interessanterweise deutet eine sorgfältige Meta-Analyse dieser Datensätze darauf hin, dass VAMP7, GRASP55 und zentrale Regulatoren dieses Prozesses Teil der gleichen oder verwandter Sekretionswege sein könnten, was uns dazu veranlasst hat, unsere Kräfte für dieses Vorhaben zu bündeln. Obwohl sich solche unkonventionellen Sekretionswege als entscheidende Regulatoren zahlreicher zellulärer Funktionen und der zellulären und organismischen Homöostase erwiesen haben, ist ihre Rolle beim Glioblastom nach wie vor kaum verstanden. In diesem Antrag bauen wir auf unseren jüngsten Entdeckungen auf und kombinieren unsere komplementäre theoretische und technische Expertise mit dem Ziel zu verstehen: Welche Rolle spielen die unkonventionellen Sekretionswege beim Glioblastom? Unser übergeordnetes Ziel ist es, die grundlegenden zellulären Mechanismen der GRASP55- und VAMP7-abhängigen UPS in GB-Zellen zu untersuchen. Darüber hinaus werden wir die Rolle dieser entscheidenden zellulären Prozesse bei der Kommunikation von GB-Zellen mit Neuronen sowie bei der Progression von GB-Tumoren anhand relevanter Co-Kultur- und In-vivo-Modelle untersuchen. Die beiden kollaborierenden Gruppen verfügen über ein starkes Synergiepotenzial, und das Projekt wird von der absehbaren Zusammenarbeit im Rahmen dieses ANR-DFG-Programms massiv profitieren. Insgesamt wird diese Arbeit unser Verständnis dafür verbessern, wie GB-Zellen neuronale und nicht-neuronale unkonventionelle sekretorische Wege nutzen, um die Mikroumgebung des Wirts zu stören, und sie wird neue Wege aufzeigen, das Glioblastom in Zukunft pharmakologisch zu bekämpfen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartner: Professor Thierry Galli, Ph.D.