Modulation der Zell-Zellkommunikation in kultivierten humanen Myofibroblasten und glatten Detrusormuskelzellen durch Zytokine und inflammatorische Mediatoren
Final Report Abstract
Die regelgerechte Funkfion der Harnblase beruht auf einem komplexen Zusammenspiel Harnblasenzellen, peripheren Nerven und zentralnervösen Strukturen. In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass die glatten Muskelzellen des Detrusormuskels untereinander über so genannte Gap Junctions verbunden sind und, dass bei Dranginkontinenz die Anzahl der Gap Junctions zwischen diesen Zellen vermehrt ist. Dies wird als ein Grund für die leichtere Auslösbarkeit von Kontraktionen und vermehrte Spontankontraktionen angesehen. Ein weiteres Zellsystem, das intensiv über Gap Junctions gekoppelt ist, bilden die direkt unter dem Urothel liegenden Myofibroblasten. Diese Zellen haben wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der Verarbeitung der Dehnungsreize während der Harnblasenfüllung und könnten ein Bindeglied zwischen dem Urothel und dem Nervensystem darstellen. Die zugrunde liegenden Eigenschaften und Mechanismen sind weitgehend unbekannt. Die Überlegungen gehen in zwei Richtungen, einerseits wird die Modulation der Signalübermittlung an die sensorischen Nerven der Lamina propria in Betracht gezogen, andererseits die Generierung einer Grundspannung der Harnblasenwand durch spontane Kontraktionen dieser Zellen. Bei verschiedenen Erkrankungen der Harnblase, insbesondere bei Entzündungen, kommt es zur Freisetzung von Botenstoffen (Zytokinen) aus Zellen des Immunsystems und ortsständigen Zellen. Die Assoziation der von uns speziell untersuchten Interstitiellen Zystitis / Painful Bladder Syndrom (IC/PBS) mit Allergien weist auf eine Beteiligung von Zytokinen an der Pathogenese dieser Erkrankung hin. Bei Entzündungen des unteren Harntraktes und bei IC/PBS wurden zudem erhöhte Zytokinwerte gemessen. In dem Projekt haben wir den Einfluss von Zytokinen auf die Expression der Gap Junction Proteine Konnexin 43 und 45 (Cx43, 0x45) untersucht. Wie wir zeigen konnten, wird die Expression von Cx43 durch Zytokine beeinflusst. Bei unseren Untersuchungen fiel auf, dass die Expression von Cx45, wesentlich stärker geregelt wird als Cx43. Die Verteilung von Cx45 war im Gegensatz zu 0x43 diffus, so dass wir nicht davon ausgehen, dass Cx45 in diesen Zellen klassische Gap Junctions ausbildet. Die Funktion von 0x45 ist derzeit noch unklar, wobei erste eigene Experimente darauf hinweisen, dass 0x45 so genannten „Hemichannels" bilden kann. Über solche „Löcher" in der Zellmembran einströmende Ionen könnten zu einer erhöhten Grunderregung der Zellen führen. In Folge würden diese Zellen bereits bei geringerer Harnblasenfüllung aktiviert und könnten so zu verfrühtem Harndrang führen. Wir stehen derzeit ganz am Anfang der Analyse des Zytokinnetzwerks der Harnblase. Ein besseres Verständnis der Zytokinwirkungen könnte zu neuen Therapieansätzen in der Behandlung der idiopathischen Dranginkonfinenz und der Interstitiellen Zystitis führen.
Publications
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- (2008) Cholinergic and purinergic signaling in suburothelial myofibroblasts of the human bladder. Der Urologe, 47, 70
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- (2008) Die Herausforderung Interstitielle Cystitis (IC) und Überaktive Blase (OAB). ICAX-Press, 1/2008, 17-19
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- (2009) Cytokines regulate the expression of connexins and alpha-smooth muscle cell actin in cultured human suburothelial myofibroblastes. Eur Urol Suppl, 8, 274
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- (2009) Modulation der Zell-Zellkommunikation in kultivierten humanen Myofibroblasten und glatten Detrusormuskelzellen durch Zytokine und inflammatorische Mediatoren. In: Lebendige Wissenschaft Spitzenforschung in der Urologie - Innovationen und Auszeichnungen, ALPHA-Informationsgesellschaft mbH, Lampertheim, pp. 142-152, ISSN/ISBN: 1861-4620
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- (2009) TGF-betal Inhibits Cx43 Expression and Formation of Functional Syncytia in Cultured Smooth Muscle Cells from Human Detrusor. Eur Urol, 55, 491-498
Neuhaus J, Heinrich M, Schwalenberg T, Stolzenburg JU
