Dopaminergic and serotonergic basis of the neurochemical and behavioural effects of cocaine.
Final Report Abstract
Kokain ist die am häufigsten gebrauchte illegale psychostimulante Droge in der EU. Der Konsum von Kokain über längere Zeit kann zu Kokainsucht führen, für die es immer noch keine wirksame Therapie gibt. Das Ziel des Projektes war es, die dopaminergen und serotonergen Grundlagen der neurochemischen- und Verhaltenseffekte von Kokain besser zu verstehen und damit pharmakologische Ansätze zur Therapie von Kokainsucht langfristig zu verbessern. Bildgebende Studien im Menschen hatten gezeigt, dass Kokain und Kokain-assoziierte Stimuli nicht nur Strukturen im Belohnungssystem aktivieren, sondern auch kortikale Hirnareale, die mit Lernen- und Gedächtnisprozessen assoziiert werden. Die genauen Mechanismen dieser Interaktion und ihre Rolle für Sucht-assoziiertes Verhalten war aber bisher unklar. In diesem Projekt wurde untersucht, welche neurochemischen Effekte Kokain in Gedächtnisarealen des Gehirns hat und wie sich diese Effekte auf Verhalten auswirken. Es konnte gezeigt werden, dass Kokain und auch Amphetamin zu einer starken serotonergen und dopaminergen Aktivierung in verschiedenen kortikalen Hirngebieten führen. Dabei wurden allerdings regionale Unterschiede beobachtet, die u.a. geeignet sind, die humanen Befunde auf neurochemischer Ebenen zu erklären. Um eine Referenz für das Maß der Drogeninduzierten Aktivierung zu bestimmen, wurden auch die Effekte sensorischer Stimuli aus verschiedenen Sinnesmodalitäten untersucht. Dabei zeigte sich eine Sinnesmodalitäten- und Hirnregionen-spezifische serotonerge und dopmanierge Aktivierung. Insbesondere die Anstiege der serotonergen Aktivität im visuellen und im medialen präfrontalen Kortex waren mit einer visuell-induzierten Verhaltensaktivierung assoziiert. Der sensorisch-induzierte Anstieg in der serotonergen und dopaminergen Aktivität war jedoch weitaus kleiner und von kürzerer Dauer als die Kokain- und Amphetamin-induzierten Effekte. Um die Rolle der Kokain-induzierten serotonergen Aktivierung in kortikalen Gedächtnisarealen zu verstehen, wurde eine Serie von Experimenten durchgeführt, bei der die serotonerge Innervierung einzelner kortikaler Areale mittels des Neurotoxins 5,7-DHT selektiv inhibiert wurde. Dabei konnte gezeigt werden, dass insbesondere die serotonerge Aktivierung im medialen präfrontalen- und entorhinalen Kortex signifikant zu den Verhaltenseffekten von Kokain beiträgt. Die Ergebnisse des Projektes zeigen, daß die bisherige Annahme, daß Kokain-Effekte auf Verhalten allein über das Belohnungssystem vermittelt werden, erweitert, und auch auf das Gedächtnissystem ausgedehnt werden muß, wobei Serotonin eine zentrale vermittelnde Rolle spielt.
Publications
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