Modulation der Aggressivität synovialer Fibroblasten bei Rheumatoid Arthritis durch retroviralen Gentransfer von Antisensekonstrukten gegen Apoptoseinhibitoren

• Applicant: Professor Dr. Thomas Pap
• Subject Area: Rheumatology
• Term: from 2001 to 2007
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5289918

Die rheumatoide Arthritis ist eine chronisch entzündliche Systemerkrankung mit fortschreitender Gelenkzerstörung. Untersuchungen der vergangenen Jahre haben gezeigt, daß aktivierte Fibroblasten der Gelenkinnenhaut eine entscheidende Rolle in der Pathogenese der Erkrankung spielen. Eines der Merkmale dieser Zellen ist die Unfähigkeit, den programmierten Zelltod zu vollenden bzw. auf Stimuli, die diesen auslösen, adäquat zu reagieren. Diese Eigenschaft ist eng mit ihrem aggressiven Verhalten verbunden und verhindert den therapeutischen Einsatz von Substanzen, die aktivierte Fibroblasten in der rheumatoiden Synovia spezifisch zum Absterben bringen. Obwohl die genauen Mechanismen der Apoptoseresistenz nicht bekannt sind, konnten mehrere Signalmoleküle identifiziert werden, die mit dem Rezeptorkomplex Fas/Apo-1(CD95) sowie dem Akt/NF-kB Signalweg interagieren und dadurch einen anti-apoptotischen Effekt ausüben. Im vorliegenden Forschungsvorhaben soll die Relevanz der an unterschiedlichen Punkten dieser Kaskade angreifenden Moleküle Sentrin-1 und Caspase-9S für das Überleben und invasive Verhalten aktivierter Fibroblasten untersucht und die Expression dieser Moleküle mittels retroviralem Gentransfer spezifisch inhibiert werden. Das Ziel besteht darin, aggressive synoviale Fibroblasten für apoptotische Stimuli zu sensibilisieren und damit die Grundlage für Therapieansätze zu schaffen, die zu einer spezifischen Eliminierung dieser Zellpopulation aus der entzündeten Synovia von Patienten mit rheumatoider Arthritis führt.

• DFG Programme: Independent Junior Research Groups