LAM-Zell-basierte Behandlung entzündlicher Stoffwechselerkrankungen

• Antragsteller: Dr. Lorenz Adlung
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Immunologie ; Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 528292361

Warum müssen wir die Fett-Forschung vorantreiben? Das Fettgewebe ist nicht nur an einer Vielzahl physiologischer Prozesse wie Energiespeicherung und Wärmeregulation beteiligt, sondern auch an der Pathophysiologie von Typ-2-Diabetes mellitus, Neuroinflammation, Darmentzündung, Erkrankungen der Leber, Niere, des Herz-Kreislauf-Systems und Krebs. Fettleibigkeit wurde kürzlich gleichwohl als Risikofaktor für die Schwere von Covid-19 identifiziert. Ein besseres Verständnis der Biologie des Fettgewebes wird uns somit helfen, Krankheiten jenseits von Stoffwechselstörungen besser zu behandeln und zu bekämpfen. Während meiner Postdoc-Forschung am Weizmann-Institut in Israel haben wir erstmals eine wichtige Immunzellpopulation im Fettgewebe charakterisiert: Lipid-assoziierte Makrophagen (LAM)-Zellen, die reife Adipozyten in kronenartigen Strukturen umgeben. Dadurch wird das Platzen der Adipozyten vermieden und damit einhergehend das Entweichen von Lipiden und potenziell entzündungsfördernden Molekülen. Es wurde festgestellt, dass LAM-Zellen in anderen Organen wie dem Gehirn, der Leber und dem Herz-Kreislauf-System sowie zwischen Mäusen und Menschen funktionell konserviert sind. Die Entschlüsselung der Biogenese von LAM-Zellen ist daher ein erster Schritt zu ihrer Nutzung als entzündungshemmende Mediatoren im klinischen Kontext. LAM-Zellen könnten als Musterbeispiel zum Schutz vor Entzündungen dienen. Eine aktuelle Herausforderung besteht darin, LAM-Zellen in ausreichender Qualität und Menge für den adoptiven Transfer zu erhalten, um die Entzündung des Fettgewebes und den systemischen Immunstoffwechsel in Empfängermäusen zu verbessern. Um diese Hürde zu überwinden, haben wir eine optimierte Strategie entwickelt, mit der wir LAM-Zellen von aus dem Knochenmark stammenden Makrophagen (BMDMs) ex vivo anreichern können. Unsere vorläufigen Daten legen nahe, dass die Kultivierung von BMDMs mit Interleukin-4 und Oleat einen LAM-Phänotyp mit einer mehr als zehnfachen Steigerung des Ertrags in Bezug auf die Anzahl der LAM-Zellen führt. Darüber hinaus deuten unsere vorläufigen Daten darauf hin, dass die genetische Ablation von LAM-Zellen zu erhöhten entzündungsfördernden Markern wie Interleukin-6 im Fettgewebe auf mRNA-Ebene sowie systemisch auf Proteinebene im peripheren Blut dieser Mäuse führt. Zusammengenommen stützen unsere vorläufigen Daten unsere Hypothese, dass LAM-Zellen als entzündungshemmende Mittel bei Fettleibigkeit infrage kommen. Die hier angedachte LAM-Zell-basierte Therapie bei Mäusen scheint technisch machbar. In diesem Projekt wollen wir ex-vivo produzierte LAM-Zellen adoptiv in fettleibige Mäuse transferieren, um zu untersuchen, inwieweit die übertragenen Zellen lokale Fettgewebeentzündungen und systemische immunmetabolische Eigenschaften gesunden lassen können. Langfristig möchten wir die Biologie der LAM-Zellen weiter erforschen und sie als entzündungshemmende Therapeutika in der Systemimmunologie etablieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen