Gemeinsame und unterschiedliche Mechanismen in der Pathogenese von Autoimmuner Hepatitis und Lupus in Zusammenhang mit anti-DNA Antikörpern

• Antragsteller: Dr. Johannes Hartl
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Klinische Immunologie und Allergologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 527512656

Das serologische Kennzeichen von Systemischem Lupus Erythematodes (SLE) und Autoimmuner Hepatitis (AIH) Typ 1 ist das Auftreten von Antikörpern (Ak) gegen nukleäre Antigene (ANAs). Unter ANAs gelten insbesondere hoch-affine IgG-Antikörper gegen Doppelstrang-DNA (dsDNA) als hoch spezifisch und pathogenetisch für SLE. Anti-dsDNA Ak werden zudem zum Monitoring der Krankheitsaktivität als auch zur Subklassifizierung von SLE herangezogen. Neben SLE scheint die AIH die einzige autoimmune Erkrankung zu sein, bei der sich diese Reaktivität gegen dsDNA findet, dennoch wurde die Rolle von anti-DNA Ak in der Pathogenese von AIH bisher nicht weiter untersucht. Gleichzeitig scheint das Auftreten von anti-DNA Ak bei SLE und AIH aber auch unterschiedliche Konsequenzen zu haben. Insbesondere kommt es bei SLE zur Formation von anti-DNA Immunkomplexen, was mit systemischer Autoimmunität und dem Auftreten von Lupusnephritis verbunden ist. Daher verfolgt dieser Antrag das Ziel, die gemeinsamen aber auch unterschiedlichen Mechanismen in der Pathogenese von AIH und SLE in Zusammenhang mit dem Auftreten von anti-DNA Ak zu untersuchen. Zu diesem Zweck werden wir vergleichende Analysen aus peripherem Blut und Lebergewebe von AIH Patient:innen mit und ohne anti-DNA Ak durchführen, ferner wird eine SLE Kohorte als Kontrollgruppe dienen. Anhand dieser Analysen soll die übergeordnete Hypothese exploriert werden, dass das Auftreten von anti-DNA Ak in direktem Zusammenhang mit der Pathogenese von AIH steht, und daher einen Subtyp von AIH definiert, der sich sowohl immunologisch als auch klinisch von anderen AIH Patient:innen unterscheidet. Im Detail planen wir zunächst die klinische Bedeutung von anti-DNA Ak bei AIH zu untersuchen (Aim 1). Vorläufige Ergebnisse lassen vermuten, dass etwa ein Drittel der AIH Patient:innen anti-dsDNA Ak aufweist und dass diese mit Krankheitsaktivität und Therapieansprechen assoziiert sind. Im Weiteren sollen die zellulären „Driver“ identifiziert werden, welche für die Produktion von anti-DNA Ak verantwortlich sind (Aim 2). Wir vermuten, dass bei AIH und SLE die Produktion von anti-DNA Ak durch die Aktivierung ähnlicher T-Helferzell-Subpopulationen vorangetrieben wird. Außerdem wollen wir die Form immunogener DNA bei AIH identifizieren (Aim 3). In meiner vorherigen Arbeit konnten wir zeigen, dass DNA assoziiert mit zirkulierenden Mikropartikeln (MP) eine entscheidende Quelle immunogener DNA bei SLE darstellt. Daher wird hier ein besonderer Fokus auf der Rolle von DNA in MP liegen. Wir erwarten durch diese Analysen zum einen Einblicke in die Pathogenese von AIH zu gewinnen. Zum anderen erwarten wir neue Biomarker zu identifizieren (z.B. Zellpopulationen, Auto-Ak Profile, Zytokine, etc.), welche direkt mit der Pathogenese von AIH assoziiert sind und daher für neue therapeutische Ansätze, „Immunomonitoring“ sowie als neue diagnostische Marker herangezogen werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen