Veränderung der µ-Opioid-Rezeptor Phosphorylierung während chronischer Opioid-Gabe und deren pharmakologische Beeinflussbarkeit

• Antragstellerin: Dr. Andrea Kliewer
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 527494624

Opioide wie Morphin und Fentanyl vermitteln ihre Wirkungen über den μ-Opioid Rezeptor (MOP) und sind bis heute die Eckpfeiler der Therapie zur Behandlung chronischer Schmerzen. Ihr klinischer Einsatz ist jedoch durch schwere unerwünschte Nebenwirkungen wie Atemdepression, Abhängigkeit und Toleranzentwicklung limitiert. Der Missbrauch von Opioiden und die daraus resultierenden tödlichen Überdosierungen sind weltweit ein großes Problem für die öffentliche Gesundheit. Infolgedessen besteht ein großer Optimierungsbedarf in der Opioid-basierten Behandlung chronischer Schmerzen. Wir konnten bereits zeigen, dass die Phosphorylierung und Desensitisierung des MOP eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung der analgetischen Toleranz spielt. Unklar ist jedoch, ob sich der zugrundeliegende molekulare Mechanismus auch auf die Toleranzentwicklung gegenüber anderen Opioid-Wirkungen wie der Atemdepression übertragen lässt. In unseren Vorarbeiten konnten wir weiter zeigen, dass die rasche GRK2/3-vermittelte MOP Desensitisierung zur Toleranzentwicklung und die GRK5-vermittelte S375-Phosphorylierung zur Entstehung von Abhängigkeit beitragen. Die hier beobachtete funktionale Selektivität auf Ebene der GRKs stellt somit eine neue pharmakologische Zielstruktur dar, welche durch den Einsatz von spezifischen GRK Inhibitoren beeinflusst werden könnte. Wir konnten bereits vielversprechende neue hoch-selektive GRK2 und GRK5 Inhibitoren identifizieren, welche für in vivo Untersuchung der Opioid-Toleranz and Abhängigkeit eingesetzt werden können. Weiterhin konnten wir überraschenderweise beobachten, dass es unter chronischer Opioid-Behandlung zu Veränderungen des MOP Phosphorylierungsmusters kommt. Während nach akuter Gabe hochpotenter Opioide eine Phosphorylierung an mindestens vier S/T-Resten (T370, S375, T376 und T379) beobachtet wird, kommt es nach mehreren Tagen zum weitgehenden Verlust aller Phosphorylierungsereignisse bis auf S375. Die persistierende S375 Phosphorylierung führt möglicherweise zu einer dauerhaft verringerten Ansprechbarkeit des MOP. Es könnte sich dabei um einen Gedächtniseffekt handeln, welcher dazu beiträgt, dass die Opioid-Toleranz in vivo über Tage bis Wochen bestehen bleibt. Hier soll untersucht werden, ob dieser Gedächtniseffekt pharmakologisch durchbrochen werden kann. Zur Beantwortung dieser Fragen stehen uns eine Reihe neuartiger Mausmodelle und phospho-spezifische Antikörper zur Verfügung, welche zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien in der chronischen Schmerztherapie beitragen sollen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen