Die Rolle der hepatozytären Seneszenz beim akut-auf-chronischem Leberversagen

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Cornelius Engelmann
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 527214263

Das akut-auf-chronische Leberversagen (ACLF) ist eine Erkrankung, welche auf dem Boden einer dekompensierten Leberzirrhose mit extrahepatischem Organversagen entsteht und mit einer schlechten Prognose assoziiert ist. Die plötzliche Verschlechterung der Erkrankung wird am häufigsten durch bakterielle Infektionen oder andere Auslöser hervorgerufen. Solche Ereignisse lösen in der Regel weniger starke Schädigungsmuster hervor, wenn keine Leberzirrhose vorhanden ist. Diese Organsensibilisierung der Leber ist wahrscheinlich ein wesentlicher Mechanismus bei der Entstehung des ACLF. Darüber hinaus ist das ACLF durch eine unzureichende regenerative Gewebsantwort gekennzeichnet, wodurch die Patientenprognose weiter eingeschränkt wird. Ein möglicher Erklärungsansatz für beide Phänomene liefert die hepatische Seneszenz, d.h. Zellzyklusarrest in Hepatozyten, da dieser Zustand den zellulären Phänotyp inklusive Rezeptor Expression verändert und zusätzlich die Proliferation von Hepatozyten und damit die regenerative Fähigkeit unterbindet. Das Hauptziel der Arbeit wird es daher sein, die Rolle von zellulärer Seneszenz bei der Entstehung und Resolution des ACLF zu explorieren. Der Fokus wird dabei auf dem Mdm2-p53 Signaltransduktionsweg liegen. Es gibt zudem Hinweise, dass die Aktivierung TGF-β1 die Funktion des Mdm2-p53 Weges moduliert und zur Ausbreitung von Seneszenz im Gewebe beiträgt. Als ersten Schritt werden wir Lebergewebe von Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden der Leberzirrhose untersuchen und die regenerative Antwort detailliert charakterisieren. In mehreren Tiermodellen werden wir die Erkrankung ACLF imitieren und die Charakteristika der Regeneration und Seneszenz mit den Ergebnissen der humanen Proben vergleichen. Weitere in vivo Studien mit konditionalen knockout Mäusen sowie in vitro Studien mit genetischer Modifikation über GapmeRs werden es ermöglichen, die Relevanz unterschiedlicher Signaltransduktionswege zu explorieren. Im Rahmen des letzten Paketes werden Senolytika in verschiedenen ACLF Tier-Modellen getestet. Dieses Projekt bietet daher die Grundlage, zentrale Krankheitsprozesse des ACLF zu verstehen, neue experimentelle Techniken zu entwickeln und zudem in hervorragender Weise den Übergang von Grundlagenwissenschaften zu klinischen Studien zu unterstützen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen