Untersuchungen zur Bioverfügbarkeit und zum intestinalen Transport von Quercetin und Quercetinglykosiden
Final Report Abstract
Im Rahmen des Projektes wurden Untersuchungen zum Einfluss von Quercetin und anderen Polyphenolen aufdie Bioverfügbarkeit von Simvastatin, Salicylamid und Folsäure durchgeführt. Bei Simvastatin handelt es sich um einen Wirkstoff, dessen systemische Verfügbarkeit stark durch präsystemische Cytochrom P450-abhängige oxidative Biotransformation eingeschränkt wird. Salicylamid hingegen ist ein Modellarzneistoff für eine Phase-II Biotransformation. Bei Folsäure handelt es sich um einen Wirkstoff, der einen carriervermittelten Resorptionsprozess unterliegt. Die Zugabe von 10 mg/kg Quercetin zu Simvastatin führte nach akuter und stärker noch nach chronischer Applikation des Flavonoids am Schwein zu einer Verminderung der Exposition von Simvastatin und seinem Metaboliten Simvastatinsäure (Abnahme von Cmax und AUC). Als Arbeitshypothese wurde vermutet, dass das Polyphenol den oxidativen Metabolismus des HMG-CoA-Reduktase-Hemmers hemmen und damit die Bioverfügbarkeit von Simvastatin erhöhen könnte. Die Ursachen für die Verminderung der systemischen Exposition sind bislang unbekannt. Es könnte - mit Hinblick auf die stärker verminderte Exposition nach chronischer Gabe von Querecetin - eine Induktion der oxidativ biotransformierenden Enzyme durch Quercetin stattgefunden haben. Alternativ dazu ist es auch denkbar, dass Quercetin die passive Membranpermeabilität von Simvastatin vermindert, z.B. durch Einlagerung in die lipophilen Domänen der intestinalen Membran. Für die zweite Modell Substanz Salicylamid wurde festgestellt, dass nach p.o. Dosierung von 8 mg/kg Salicylamid die Plasmakonzentrationen der unveränderten Substanz im Bereich der Nachweisgrenze des analytischen Verfahrens lagen, während die Konzentrationen der Phase- II Metabolite (Glucuronide und Sulfate) diese deutlich überstiegen. Dies könnte darauf hindeuten, dass das Schwein zu einem deutlich höheren Phase-II Metabolismus neigt, als der Mensch und damit Interaktionsstudien von einer Spezies auf eine andere nur eingeschränkt übertragbar sind. Eine Analyse der pharmakokinetischen Parameter ergab keine signifikanten Unterschiede in den Behandlungsgruppen mit und ohne Quercetin Coadministration. Untersuchungen zur in-vitro Biotransformation mit Mikrosomen und Cytosolfraktion aus Schweinedarm und -leber deuten bislang auf keinen Abbau von Salicylamid durch die Mikrosomen hin. Hingegen wurde durch Inkubation mit Cytosolfraktionen ein Abbau festgestellt. Derzeit wird dieses Phänomen sowie eine mögliche Hemmung durch Quercetin an S9-Fraktionen durch unsere Gruppe weiter untersucht. Bei den Untersuchungen zur Resorption und Interaktion mit Folsäure und Polyphenolen aus der Reihe der Catechine handelt es sich um Versuche, die wegen ihrer therapeutischen Implikationen zusätzlich in das Forschungsprogramm aufgenommen wurden. Hintergrund unserer zusätzlichen Aktivitäten war die Beobachtung, dass bei Kindern von Grünteetrinkerinnen vermehrt Neurahlrohrdefekte und andere Fehlbildungen beobachtet wurden. Unsere Überlegung war, durch eine Kombination aus einer prospektiven orientierenden Bioverfügbarkeitsstudie und komplementären in-vitro Untersuchungen zum Thema Bioverfügbarkeits-fokussierte Interaktionen mit Polyphenolen einen Patienten- und Verbraucher-relevanten Beitrag zur Arzneimittelsicherheit zu leisten. Es konnte gezeigt werden, dass ECGC, EGC, ECG und EC konzentrationsabhängig den Transport von Folsäure hemmen (in-vitro) und dies gleichzeitig mit einer verminderten Bio Verfügbarkeit in-vivo beim Menschen einhergeht. Diese Ergebnisse bestätigen die Notwendigkeit, auf Wechselwirkungen zwischen pflanzlichen Polyphenolen zu achten und entsprechende Untersuchungen weiter zu fördern.
Publications
- (2007) Inhibition of folic acid uptake by catechins and tea extracts in Caco-2 cells. Planta Medica 73: 27-32
N.C. Alemdaroglu, S. Wolffram, J.-F. Boissel, E. Closs, H. Spahn-Langguth, F. Langguth
- (2008) Influence of green and black tea on folic acid pharmacokinetics in healthy volunteers: Potential risk of diminished folic acid bioavailability. Biopharm. Drug Dispos. 29: 335-348
N.C. Alemdaroglu, U. Dietz, S. Wolffram, H. Spahn-Langguth, P. Langguth
- (2009) Effects of the flavonol quercetin on the bioavailability of simvastatin in pigs. Eur. J. Pharm. Sci.
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