Struktur-Wirkungsstudien an neuartigen, hormonell wirksamen Verbindungen - Entwicklung selektiv wirkender Estrogenrezeptor-Modulatoren mit ungewöhnlichem Bindungsmodus

• Applicant: Professor Dr. Ronald Gust
• Subject Area: Pharmacy
• Term: from 2000 to 2006
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5268958

Im Rahmen der Entwicklung selektiv wirkender Metallkomplexe für die Tumortherapie wurden hormonell-wirkende [1,2-Diphenylethylendiamin]platin(II)-Komplexe erhalten, die, bedingt durch ihre dreidimensionale Struktur, nicht wie die bekannten steroidalen und nichtsteroidalen Typ-I-Estrogene (z.B. Hexestrol, Estradiol) mit dem Estrogenrezeptor (ER) interagieren können. Ziel dieses Projekts ist es, die pharmakophore Einheit dieser ungewöhnlichen Typ-II-Estrogene näher zu bestimmen. Dazu werden heterozyklische bzw. polyzyklische Kohlenwasserstoffe synthetisiert, die mit den Platinkomplexen hinsichtlich ihrer dreidimensionalen Struktur vergleichbar sind. Zur Evaluierung der biologischen Aktivität steht ein Testsystem zur Verfügung, das projektbezogen durch molekularbiologische Methoden zur Unterscheidung der Bindung an die Estrogenrezeptor-Subtypen erweitert wird. Zusätzlich soll die Interaktion der Rezeptor-Wirkstoff-Komplexe mit spezifischen DNA-Sequenzen mit Fluoreszenz-Korrelations-Spektroskopie verfolgt werden. Anhand von spektroskopischen und Molecular Modelling Methoden wird die für die Rezeptorbindung essentielle Raumstruktur der Wirkstoffe bestimmt und ein Bindungsstellenmodell für Typ-II-Estrogene erarbeitet, welches die Synthese neuer, nebenwirkungsarmer selektiver Estrogenrezeptor- Modulatoren zur Behandlung und Prophylaxe chronischer Erkrankungen, wie z.B. des Morbus Alzheimer, der Osteoporose, kardiovaskulärer Erkrankungen, aber auch von Tumorerkrankungen erleichtern soll.

• DFG Programme: Research Grants