Targeting von 5-HT2-Rezeptoren im Säuger-ZNS durch multi-PDZ-Proteine (MUPP)
Final Report Abstract
Multi-PDZ-Proteine spielen eine entscheidende Rolle bei der Bildung von Signaltransduktionseinheiten mit entsprechenden Rezeptoren an der Membranoberfläche. In dem abgelaufenen Projekt haben wir festgestellt, dass das MUPPl-Protein, das 13 PDZ-Domänen enthäU, zwar mit 5-HT2 Rezeptoren direkt interagieren kann, aber seine Modulation auf die Funktion des 5-HT2B Rezeptors kann nur durch einen dritten Partner TAPP2-Protein vermittelt. Durch die Komplexbildung mit TAPP2 kann MUPPl dynamisch an die Zellmembran rekmtiert werden und somit die Funktion des 5-HT2B Rezeptors regulieren. Im zweiten Teil des Projekts war es gelungen, ein Tiermodell für Migräneprophylaxe zu etablieren. Durch die Gabe der bekarmtermaßen Migräne-auslösenden Substanz mCPP konnten wir eine dosisabhängige durale Plasmaproteinextravasation (Indikator ftir die Migräneattacke) in Meerschweinchen induzieren. Zur Validierung des Tiermodells wurden die in der Therapie eingesetzten Antimigräne-Medikamente Methysergide und Pizotifen verwendet. Unsere Untersuchungen zeigten, dass beide Substanzen die von mCPP induzierte Plasmaproteinextravasation im Tiermodell reduzieren konnten. Die Etablierung dieses Migräne-Tiermodells ermöglicht die Überprüfung neuer Substanzen auf ihre potentielle Antimigränewirkung. Im Rahmen dieses Projekts haben wir die Antimigränewirkung des neuen 5-HT2B Antagonisten BFl untersucht. Unsere Ergebnisse zeigten eine eindeutige Dosis-Wirkungs- Beziehung. Die Substanz erwies sich zwischen 100- und 1000-fach potenter als Methysergide.
Publications
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