Molekulare Identität und pathophysiologische Funktion ATP-sensitiver K-Kanäle in dopaminergen Substantia nigra-Neuronen

• Applicant: Professor Dr. Jochen Roeper
• Subject Area: Anatomy and Physiology
• Term: from 1996 to 2001
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5263868

Im Mittelpunkt dieses Forschungsvorhabens steht die Aufklärung der pathophysiologischen Funktion von molekular-definierten K-ATP-Kanälen in dopaminergen (DA) Mittelhirnneuronen bei neurodegenerativen Prozessen (Morbus Parkinson). In den vorangegangenen Förderungsperioden konnte mittels Einzelzell RT-PCR gezeigt werden, daß DA Substantia nigra (SN) Neurone alternative K-ATP-Kanal Isoformen (SUR1 mRNA oder SUR2B mRNA) exprimieren. Die alternative Expression von Sulphonylurea-Rezeptoren korreliert auf Einzelzellebene mit unterschiedlichen pharmakologischen und metabolischen Eigenschaften funktioneller K-ATP-Kanäle. Ein zentraler Befund war, daß SUR1-vermittelte K-ATP-Kanäle eine 200-fach höhere metabolische Sensitivität aufwiesen. Die Analyse der weaver Maus, einem Tiermodell des Morbus Parkinson, zeigte, daß in überlebenden DA Neuronen K-ATP-Kanäle tonisch aktiviert sind und ausschließlich von SUR1 vermittelt werden. Diese Befunde erlauben nun, die bisherigen Fragestellungen zu präzisieren und mit Hilfe von transgenen Mausmodellen und anhand von humanen SN Präparaten definitiv zu beantworten. Die zentrale, auch therapeutisch relevante Frage ist, ob die alternative SUR-Expression kausal an der differentiellen Vulnerabilität dopaminerger Neurone beim Morbus Parkinson beteiligt ist.

• DFG Programme: Priority Programmes
• Subproject of: SPP 1003: Struktur und Funktion ATP-sensitiver und einwärtsgleichrichtender Kaliumkanäle