Die Rolle von SLAMF7 (CD319) bei der Differenzierung von CD4+ T Zellen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Monika Christine Brunner-Weinzierl
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 525804350

Oberflächenmoleküle, die auf T-Zellen exprimiert werden, steuern deren Schicksal und bieten eine wirksame Strategie zur Steuerung von Immunantworten. Um neue Signalkomponenten zu bestimmen, die bei der Aktivierung von T-Zellen induziert werden, haben quantitative Phosphoproteomics und Massenspektrometrie ergeben, dass SLAMF7 eine Komponente bei T-Zell-Antworten ist. Erste Daten aus der Literatur sind widersprüchlich, so kann SLAMF7 in NK Zellen sowohl aktivierende als auch inhibierende Funktion ausführen, in CD8 Zellen sind sie mit ermüdeten (exhausted) CD8 T-Zellen assoziiert und in CD4 T Zellen wurden sie mit zytotoxischen Molekülen detektiert. Über CD4 T-Zellantworten in vitro haben wir erste Hinweise, dass SLAMF7 unterschiedlich häufig auf Subpopulationen exprimiert wird, was zum Teil auf TGFβ zurückgeführt werden kann. Darüber hinaus deutet agnostisches SLAMF7-Engagment in Verbindung mit TCR-Signalen darauf hin, dass SLAMF7 die Initiationsschwelle der Proliferation und Zytokinproduktion in pro-inflammatorischen CD4 T-Zellen senkt Die quantitative und qualitative Steuerung der CD4 T-Zelldifferenzierung über das Oberflächenmolekül SLAMF7 auf zellulärer und molekularer Ebene in vitro und in vivo zu verstehen, ist Ziel des Projektes. Zu diesem Zweck werden wir die genetische Inaktivierung von SLAMF7 in einem Infektionsmausmodell nutzen, SLAMF7-Bindungspartner durch Pull-down identifizieren und das SLAMF7-vermittelte Translatom unter Verwendung modifizierter Aminosäuren zur Proteinmarkierung analysieren sowie die Multiepitop-Ligandenkartographie (MELC) anwenden. Die Rolle der SLAMF7-vermittelten Signaltransduktion bei der Ätiologie verschiedener CD4-Subpopulationen soll molekular und funktionell genau bestimmt werden, um das Potential von SLAMF7 zur T-Zell(um)programmierung einzuschätzen. Darüber hinaus soll die SLAMF7-vermittelte Modulation der CD4-T-Zellantwort im Zusammenspiel mit anderen herkömmlichen inbibitorischen Moleküle (CTLA-4, PD-1/PDL1, TGFβ) charakterisiert werden. Mithilfe des vorliegenden Projektes wollen wir zu einem umfassenden Verständnis der Rolle von SLAMF7 bei der CD4 T-Zelldifferenzierung beitragen. Die Ergebnisse werden zudem zeigen, ob SALMF7 (oder SLAMF7-exprimierende T Zellen) ein passendes Zielmolekül für therapeutische Interventionen bei pathologischen Immunantworten darstellen könnte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen