Auswirkungen und Therapieversuche des Hirntodes in experimentellen und klinischen Modellen
Final Report Abstract
Unsere Ergebnisse dokumentieren, dass der Hirntod in eine sehr unterschiedliche Immunaktivierung der soliden Organe (Herz, Niere, Leber) eines Spenders resultiert. Neben der Aktivierung verschiedenster inflammatorischer Kandidatenmarker mit unterschiedlichen Expressionsniveaus in den Organen, konnten wir erstmalig die ausschließliche und signifikante Induktion von Lipocalin-2 in Lebem hirntoter Spender dokumentieren. Diese Beobachtung suggeriert für zukünftige Experimente eine gezielte Neutralisation von Lipocalin-2 zur systemischen Therapie himtoter Spender oder zur gezielten Vorbehandlung des Transplantats. Ferner konnten wir erstmalig zeigen, dass der Hirntod per se zu einer Modifikation der lymphozytären Zusammensetzung in den einzelnen Organen führt, insbesondere der organspezifische Einfluss des Hirntods auf NK-Zellen war bislang nicht bekannt. In Kombination mit dem IRS scheint entweder eine verstärkte Migration in oder aus das entsprechende Organ initiiert zu werden. Die zu Grunde liegende Mechanismen konnten in dem bisherigen Zusammenhang nicht aufgeklärt werden. Weitere Untersuchungen unter Berücksichtigung eines potentiellen Targeting von NK-Zellen als Therapieoption könnten darüber Aufschluss geben. Hingegen konnte unter Verwendung zweier syngener Transplantationsmodelle (Herz, Niere) in der Maus die Akzeleration des IRS durch den Hirntod als auch Komplementablagerungen (C3d) nicht bestätigt werden. Hingegen zeigen unsere Arbeiten den protektiven Einfluss eines anti-IL6R Antikörpers zur Vorbehandlung des hirntoten Organspenders. Eine einmalige Gabe des AK resultiert in einer deutlichen Reduktion in der Frühphase post transplantationem. Eine Optimierung der Strategie zur Verbesserung der Transplantatfunktion (z.B. Vorbehandlung des Empfängers) im Langzeitverlauf muss in zukünftigen Experimenten überprüft werten. Die Vorbehandlung des hirntoten Organspenders mit BH4, einem Co-Faktor der Stickstoffmonoxid-Synthase, zeigte in einem murinen Modell der Pankreastransplantation ebenfalls einen signifikant positiven Einfluss auf die Transplantatfunktion. Das therapeutische Potential von BH4 sollte daher in weiteren Modellen (z.B. Nierentransplantation) zur Vorbehandlung des hirntoten Spenders analysiert werden. Im Rahmen unserer prospektiv, randomisierten klinischen Studie konnten wir zeigen, dass die peri-operative Perfusion von Niere und Leber mit ATG einen positiven Einfluss auf die Transplantatfunktion in der Frühphase nach Transplantation hat. Dieser Effekt ist insbesondere bei Organen hirntoter Spender mit einem Alter <55 Jahre zu beobachten und suggeriert einen Alters-abhängigen Effekt. Dieses Ergebnis vedteutlicht die Bedeutsamkeit Spender-spezifischer Risikofaktoren und ihren potentiellen synergistischen Einfluss auf die Transplantatqualität im Hinblick auf die Definition zukünftiger therapeutischer Optionen zur Spender- oder Transplantatkonditionierung.
Publications
- Novel mariters in zero-hour kidney biopsies indicate graft quality and clinical outcome. Transplantation. 2010 Nov 15;90(9):958-65
Kotsch K, Kunert K, Merk V, Reutzel-Seike A, Pascher A, Fritzsche F, Tullius SG, Pratschke J
- Induction of bona fide regulatory T cells after liver transplantation - the potential influence of polyclonal antithymocyte globulin. Transpl Int. 2012 Mar;25(3):302-13
Stauch D, Yahyazadeh A, Bova R, Melloh GC, Füldner A, Baron U, Olek S, Göldner K, Weiss S, Pratschke J, Kotsch K
(See online at https://doi.org/10.1111/j.1432-2277.2011.01405.x) - Synergistic effects of prolonged warm ischemia and donor age on the immune response following donation after cardiac death kidney transplantation. Surgery. 2013 Feb;153(2):249-61
Denecke C, Yuan X, Ge X, Kim IK, Bedi D, Boenisch O, Weiland A, Jurisch A, Kotsch K, Pratschke J, Reutzel-Selke A, Tullius SG
(See online at https://doi.org/10.1016/j.surg.2012.07.035) - Treatment With Tetrahydroblopterin Overcomes Brain Death-Associated Injury in a Murine Model of Pancreas Transplantation. Am J Transplant. 2015 Nov;15(11):2865-76
Oberhuber R, Ritschl P, Fabritius C, Nguyen AV, Hermann M, Obrist P, Werner ER, Maglione M, Flörchinger B, Ebner S, Resch T, Pratschke J, Kotsch K
(See online at https://doi.org/10.1111/ajt.13364) - Donor Brain Death Leads to Differential Immune Activation in Solid Organs but Does Not Accelerate Ischemia Reperfusion Injury. J Pathol., 2016 May;239(1):84-96
Ritschl P, Ashraf IM, Oberhuber R, Fabritius C, Resch T, Ebner S, Sauter M, Klingel K, Pratschke J, Ketsch K
(See online at https://dx.doi.org/10.1002/path.4704)
