Erforschung des Hirngängigkeitspotentials von Naturstoff-inspirierten Macrocycles

• Antragsteller: Professor Dr. Felix Hausch; Privatdozent Mathias V. Schmidt, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 525512762

Niedermolekulare makrozyklische Substanzen, die aus Ringen von mehr als 12 Atomen bestehen, können oft besser als nicht-zyklische Moleküle in Zellen eindringen. Dies ist vor allem dann wichtig, wenn für einen therapeutischen Effekt Proteine, die kaum Angriffsflächen für kleine Moleküle bieten, innerhalb von menschlichen Zellen gebunden werden müssen. Dabei stellen Wirkstoffziele im Gehirn, wie sie zur Behandlung von Alzheimer, Parkinson, Depression, chronische Schmerzen und vielen weiteren neurodegenerativen oder psychiatrischen Krankheiten unerlässlich sind, eine besondere Herausforderung dar, da hierbei neben der Penetration der Zellmembran auch die Blut-Hirn-Schranke überwunden werden muss. In diesem Projekt soll überprüft werden, ob makrozyklische Substanzen besser als herkömmliche Substanzklassen dazu geeignet sind, die Hirngängigkeit zu verbessern. Dies werden wir am Beispiel des FK506-bindenden Proteins 51 (FKBP51) untersuchen, einem vielversprechenden aber technisch schwierigen Wirkstoffziel für Depression, Fettleibigkeit und chronische Schmerzen. Dazu werden wir zunächst drei Serien an makrozyklischen FKBP51-Inhibitoren herstellen, die sich in der Ringgröße, Molekulargewicht, Polarität und anderen wichtigen molekularen Kenngrößen unterscheiden. Anschließend werden wir nicht-makrozyklische Analoga herstellen, die bis auf den Ringschluss den Makrozyklen ähneln. Um spezifisch die Rolle der molekularen Flexibilität auszuloten, werden wir zudem rigide Derivate herstellen, die ebenfalls den Makrozyklen ähneln. Alle hergestellten Makrozyklen und deren Vergleichssubstanzen werden anschließend bezüglich Bindung an das FK506-bindenden Proteins 51 sowie ihrer Fähigkeit getestet, in menschliche Zellen einzudringen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Großbritannien, Schweden, USA
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Gert Fricker; Professor Dr. Stefan Knapp; Dr. Ole Pless
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Professorin Dr. Sandrine Geranton; Professor Dr. Jan Kihlberg; Professorin Dr. Sarah Linnstaedt