Genetische Atherosklerosedisposition: Funktion und Regulation differentiell exprimierter Gene atheroskleroseempfindlicher (HAR) und atheroskleroseresistenter (LAR) Kaninchen

• Applicant: Professor Dr. Joachim Thiery
• Subject Area: Public Health, Healthcare Research, Social and Occupational Medicine
• Term: from 1996 to 2006
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5254018

Der Schwerpunkt des Fortsetzungsantrags liegt in der funktionellen Prüfung der von uns im Vorantrag identifizierten Kandidatengene der Atherosklerose in einem transgenen Tiermodell. In der letzten Förderphase konnten wir mit Hilfe eines "Differentail Display" Ansatzes eine erhöhte Arginase I - Aktivität in Makrophagen atheroskleroseresistenter LAR-Kaninchen identifizieren. Die diskutierte antiinflammatorische Funktion der Arginase I stützte unsere Beobachtung, daß es sich hier um einen potentiellen Atherosklerose-Schutzfaktor handeln könnte. Arginase I und die induzierbare NO Synthase sind zytosolische Enzyme, die um L-Arginnin als Substrat konkurrieren. Beide Enzyme werden in Makrophagen durch Zytokine der Th1 und Th2 Antwort reguliert. Wir wollen jetzt prüfen, ob eine transgene makrophagenspezifische Überexpression von Arginase I in LDL-RezeptorKnockout Mäusen vor der Entstehung der Atherosklerose schützt. Weiterhin soll Funktion und Regulation der unterschiedlichen Arginase-Aktivität bei HAR und LAR Kaninchen in Makrophagen und Gefäßwandzellen der Tiere auf molekularer und zellbiologischer Ebene geklärt werden. Es soll hierbei auch die Frage beantwortet werden, ob die Unterschiede in der Expriession des Enzyms zwischen den beiden Tierstämmen auf Varianten in der Signaltransduktionskaskade oder Sequenzunterschiede in der Promotorregion zurückgeführt werden können. Zusätzlich sollen in dem Fortsetzungsantrag die bisher erfolgreichen Arbeiten zur Identifizierung differentiell exprimierter Gene in vaskulären Zellen der beiden Stämme weitergeführt werden. Die geplanten Untersuchungen tragen somit dazu bei, die klinisch überaus wichtige Frage nach den Ursachen einer genetischen Atheroskleroseresistenz aufzuklären.

• DFG Programme: Research Grants