Synthesis of Arylamin-modified DNA-oligonucleotides - why are monocyclic aromatic Amins less mutagenic/carcinogenic than polycyclic aromatic Amins?

• Applicant: Professor Dr. Chris Meier
• Subject Area: Biological and Biomimetic Chemistry ; Organic Molecular Chemistry - Synthesis and Characterisation
• Term: from 2000 to 2013
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5247336

• Final Report Year: 2014

Final Report Abstract

Die im Antrag beschriebenen Teilprojekte wurden alle bearbeitet. Insbesondere gelang es, effiziente Synthesewege für fünf Typen an durch Arylamin verursachte DNA-Schäden mit den Nucleosiden 2‘-Desoxyguanosin sowie 2‘-Desoxyadenosin zu entwickeln, die bis zu den entsprechenden Phosphoramiditen führten. Somit war es möglich, ortsspezifisch solche „Schäden“ in verschiedene Oligonucleotide zu integrieren und somit erstmal Untersuchungen zur Spaltung mit Restriktionsendonucleasen durchzuführen. Die Spaltung war nach Modifikation in der Schnittstelle aufgrund einer starken strukturellen Störung offensichtlich nicht mehr möglich. Dass eine signifikante strukturelle Störung lokal vorliegt, wurde durch die großen Tm-Wert-Erniedrigungen bestätigt. Allerdings scheinen sich diese Störungen nur lokal auszuwirken, da die globale Struktur von DNA-Duplexen mit den Arylamin-Addukten wie durch CD-Messungen belegt, immer noch eine B-Typ-DNA-Struktur auswiesen.

Publications

• A new short and efficient synthetic Route to C8-N-acetylarylamine-2’-deoxyguanosine Phosphoramidites Synthesis 2007, 24, 3907-3914
  N. Böge, S. Krüger, M. Schröder, C. Meier
  
• First route to phosphoramidites of N2-hydrazinoaryl- and N2-azoaryl-dG adducts and their site selective incorporation into DNA-oligonucleotides Synlett 2008, 7, 1066-1070
  N. Böge, M. Schröder, C. Meier
  
• Synthesis of DNA strands site-specifically damaged by C8-arylamine purine adducts and effects on various DNA polymerases. Chemistry – A European Journal 2008, 14, 11194-11208
  N. Böge, M.I. Jacobsen, Z. Szombati, S. Baerns, F. Di Pasquale, A. Marx, C. Meier
  
• Synthesis of C8-Arylamine-Modified 2'-Deoxyadenosine Phosphoramidites and their Site-Specific Incorporation into Oligonucleotides ChemBioChem 2012, 13, 700-712
  Z. Szombati, S. Baerns, A. Marx, C. Meier
  (See online at https://doi.org/10.1002/cbic.201100573)
• Synthesis of Site-Specific Damaged DNA Strands by 8-(Acetylarylamino)-2'-deoxyguanosine Adducts and Effects on Various DNA Polymerases. European Journal of Organic Chemistry 2013, 6, 1158-1169
  S. Krüger, C. Meier
  (See online at https://doi.org/10.1002/ejoc.201200984)