Charakterisierung der Interaktion und der mechanistischen Relevanz von Thrombozyten, NETs und Thrombo-inflammation bei diabetischer Nephropathie

• Antragsteller: Professor Dr. Berend Isermann; Dr. Shrey Kohli
• Fachliche Zuordnung: Toxikologie, Laboratoriumsmedizin ; Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 524693705

Die diabetische Nierenerkrankung (diabetic kidney disease, DKD) ist eine Hauptursache für terminale Nierenerkrankungen. Die DKD ist eine Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei Patienten mit Diabetes mellitus und führt zu einer enormen Belastung des Gesundheitssystems. Die glomeruläre endotheliale Dysfunktion und assoziierte Gerinnungsaktivierung beeinträchtig die Funktion der glomerulären Filtrationsbarriere (GFB) und wird als Pathomechanismus der DKD angesehen. Bisher fehlen mechanistische Studien, die die Relevanz einer Thrombozytenaktivierung und der assoziierten Thrombo-inflammation für die glomerulärer endotheliale Dysfunktion untersuchen. Thrombo-inflammation ist eng mit einer Aktivierung von innaten Immunzellen, wie z.B. Neutrophilen, assoziiert. Auch der Schweregrad der DKD ist mit einer Akkumulation von Immunzellen in der Niere assoziiert. Neutrophile induzieren durch Bildung von "neutrophil extracellular traps2 (NETs) entzündliche Reaktionen. In vorläufigen Arbeiten konnten wir NETs in Glomeruli diabetischer Mäuse nachweisen. Eine Thrombozytenaktivierung verstärkt eine Glukose-induzierte NET-Bildung und die assoziierte NLRP3-Inflammasom-Aktivierung und endotheliale Dysfunktion (Reduktion von eNOS, KLF2, KLF4, und TM). Weitere Daten legen nahe, dass die NET-Bildung nicht nur zur Histoncitrullinierung führt, sondern auch endotheliale Proteine citrulliniert werden. Basierend auf diesen vorläufigen Daten postulieren wir, dass Thrombozyten mit Neutrophilen interagieren, was zur Bildung, Akkumulation und Stabilisierung von NETs und zu einer sterilen Entzündung und endothelialen Dysfunktion in der Niere führt. Um dieser Hypothese nachzugehen, wollen wir folgende Ziele untersuchen: (1) Charakterisierung der Regulation, der mechanistischen Relevanz und der translationalen Bedeutung der Thrombozyten-assoziierten NET-Bildung bei DKD; (2) Untersuchung zur Relevanz des NLRP3-Inflammasoms für die Thrombozyten- und NET-vermittelte sterile renale Entzündungen bei DKD; (3) Charakterisierung der mechanistischen Relevanz der endothelialen Klf-2/4-Thrombomodulin-Achse für die Thrombozyten-NET-vermittelte endotheliale Dysfunktion bei DKD; (4) Untersuchung zur Bedeutung der Proteincitrullinierung für die endotheliale Dysfunktion bei DKD. Diese Untersuchungen werden neue Erkenntnisse schaffen, die die pathogenetische Bedeutung der Thrombo-inflammation für die endotheliale Dysfunktion und DKD betreffen, und eine Rationale für eine pharmakologischen Inhibition von Thrombozyten und/oder NET schaffen. Darüber hinaus werden diese Ergebnisse einen neuen Mechanismus der sterilen Endzündung in der Niere beschreiben, der neue therapeutisch Zielstrukturen für die DKD und die assoziierte Endothelzelldysfunktion aufdecken könnte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen