Biologische Relevanz der Regulation der Glukokortikoidrezeptor-Aktivität durch Bag-1 Proteine

• Antragsteller: Professor Dr. Andrew C.B. Cato
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2000 bis 2010
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5244582

Glukokortikoid- und Mineralokortikoidrezeptor (GR und MR) bilden zusammen die Familien der Kortikosteroidrezeptoren. Die strukturelle Homologie zwischen den beiden Rezeptoren ist groß und beide Rezeptoren können durch Glukokortikoide aktiviert werden, der Mineralokrotikoidrezeptor zusätzlich auch durch seinen eigenen Liganden Aldosteron. Da GR und MR an die gleichen Zielsequenzen auf der DNA binden können, stellt sich die Frage, wie die jeweils spezifische Wirkung der beiden Rezeptoren erreicht wird. Im inaktiven Zustand befinden sich beide Rezeptoren im Zytoplasma im Komplex mit den Hitzeschockproteinen Hsp70 und Hsp90 aber auch mit anderen Chaperonen. Nach Hormonbindung lösen sich die Rezeptoren aus diesem Komplex und wandern in den Zellkern, wo sie die Expression bestimmter Gene beeinflussen. Jüngere Studien haben gezeigt, daß einige Chaperone auch noch im Kern mit den hormonbeladenen Rezeptoren assoziiert sind und deren Aktivität beeinflussen können. Es besteht die Möglichkeit, daß Chaperone auch an der spezifischen Wirkung der Kortikosteroide beteiligt sind. Ein in Frage kommendes Protein ist das Kochaperone RAP 46, von dem wir zeigen konnten, daß es die Aktivität des Glukokortikoidrezeptors aber nicht die Aktivität des Mineralokortikoidrezeptros in Nierenzellinien hemmen kann. Dies legt nahe, daß in einem klassischen Mineralokortikoidzielgewebe wie der Niere die Glukokortikoidwirkung durch RAP46 gehemmt wird. Der Mechnanismus der spezifischen Hemmung des Glukokoritkoierezeptors durch RAP46 ist nicht klar. Es wurden viele Interaktionen von RAP46 mit Steroidrezeptoren und mit anderen zellulären Faktoren nachgewiesen aber wie diese zu einer differentiellen Regulation beitragen könnten ist nicht geklärt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen