Endogene Retroviren kontrollieren die HDAC Inhibitor Sensitivität von undifferenzierten Pankreaskarzinomzellen

• Antragsteller: Professor Dr. Günter Schneider; Professor Dr. Gunnar Schotta
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 524333984

Die 5 Jahres Überlebensrate von nur 11% bleibt beim Pankreaskarziom weiterhin unakzeptabel niedrig. In Deutschland kann eine Zunahme der Erkrankung verzeichnet werden, mit einem weltweiten Trend einer Zunahme bei jüngeren Menschen. Für die meisten Patienten ist eine Kombinations-Chemotherapie der klinische Standard. Die Mehrheit der Patienten spricht aber nicht auf solche Therapien an. Dies zeigt die Notwendigkeit auf, weiterhin an neuen mechanistischen Therapieoptionen zu forschen.In den letzten Jahren haben sich zwei Subtypen der Erkrankung herauskristallisiert. Der sogenannte „basal-like“ Subtyp, der mit dem von uns beschriebenen mesenchymalen Subtyp überlappt, ist hochgradig Therapierefraktär. Unsere unpublizierten Vorarbeiten, die auf Genom-weiten epigenetischen Analysen und Daten eines Hochdurchsatz Medikamenten-Screen beruhen, zeigen zum einen, dass humane und murine PDAC Zellen mit einer Aktivierung des E(pithelial)-to-M(mesenchymal)-T(Transition) Programm sehr sensitiv auf den HDAC Inhibitor Panobinostat sind. Panobinostat ist ein klinisch zugelassener Hydroxamsäure-basierter pan-HDAC Inhibitor. Zum anderen ergeben unsere epigenetischen Analysen Hinweise, dass bestimmte endogene Retroviren (ERVs) sehr gut mit der Aktivität von Panobinostat korrelieren. Wir stellen daher die Hypothese auf, dass es durch die HDAC inhibitor Behandlung zu De-repression von ERVs kommt, die bereits in einem epigenetisch „geöffneten“ Zustand vorliegen. Dies führt zur Bildung von doppel-strängiger RNA (dsRNA), Aktivierung von „pattern-recognition receptors“ (PRR), einer Interferon Antwort und gesteigertem HDAC Inhibitor-induziertem Zelltod. Die Kontrolle der ERVs durch epigenetische Therapien soll daher systematisch Untersucht werden und die dsRNA getriggerten Antworten molekular entschlüsselt werden. Weiterhin sind Experimente geplant, die HDAC Inhibitor-induzierte Antwort durch rationale Kombinationen zur verstärken. Unsere Arbeiten sollen das Wissen zum Beitrag von ERV in der Therapieantwort von Krebszellen erhöhen und ERV als Biomarker von präzisen epigenetischen Therapien etablieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen