Untersuchung der physiologischen Rolle der K-CI-Kotransporter mit transgenen Mausmodellen

• Applicant: Professor Dr. Thomas J. Jentsch
• Subject Area: Public Health, Healthcare Research, Social and Occupational Medicine
• Term: from 2000 to 2007
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5239708

Ionenkanäle sowie Ionentransporter kommen in der Plasmamembran aller Zellen vor. Sie sind wesentlich an der Regulation der intrazellulären Ionenhomöostase sowie am transepithelialen Transport beteiligt. Verschiedene Erbkrankheiten konnten kürzlich auf Störungen von Transportern zurückgeführt werden. Beispiele sind der Na-K-2Cl Kotransporter NKCC2, der bei bestimmten Formen des Bartter-Syndroms mutiert ist, oder NKCC1, bei dessen Funktionsverlust (in Mäusen) schwere Innenohrstörungen auftreten. Zur Gruppe der Kationen-Chlorid Kotransporter gehören auch die Kalium-Chlorid Kotransporter, von denen bisher 4 unterschiedliche Isoformen kloniert werden konnten. Für die neuronale Isoform KCC2 konnten wir mittlerweile eine knock out-Maus herstellen, während für die ubiquitäre Isoform KCC1 Ende 1999 mit einem knock out zu rechnen ist. KCC3 wird insbesondere im Herzmuskel und der Niere exprimiert, KCC4 vor allem im Skelettmuskel sowie in Hirn und Niere. Wir wollen nun die Phänotypen der KCC1 und KCC2 Mäuse charakterisieren und wegen der überlappenden Expression und der möglicherweise überlappenden Funktionen nun auch KCC3 und KCC4 im Mausmodell ausschalten. Von der Analyse dieser Tiermodelle und der Kreuzung der verschiedenen Linien erhoffen wir uns wesentliche Erkenntnisse einerseits über die Bedeutung dieser Genfamilie für die Einstellung der intrazellulären Chloridkonzentration und sekundär für die Erregbarkeit und Entwicklung des ZNS (insbesondere KCC2), andererseits Erkenntnisse über die Relevanz von KCC1, KCC3 und KCC4 für die Zellvolumenregulation oder bei transepithelialen Transportprozessen beispielsweise in der Niere. Weiterhin könnten diese Mäuse wichtige Krankheitsmodelle sein.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Professor Dr. Christian Andreas Hübner