Prion-Gen und andere Neurodegenerations-assoziierte Gene sowie deren Genproduktebei der sporadischen Einschlußkörperchenmyositis

• Applicant: Dr. Johannes B. Lampe
• Subject Area: Clinical Neurology; Neurosurgery and Neuroradiology
• Term: from 2000 to 2004
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5237678

Die Einschlußkörperchemnyositis (IBM) ist eine langsam fortschreitende Muskelerkrankung meist älterer Patienten. Bestimmte HLA-Haplotypen sind bei dieser Myositis offensichtlich gehäuft nachweisbar. Histopathologisch zeigen sich entzündliche Infiltrate sowie sog. "rimmed vacuoles" mit eosinophilen zytoplasmatischen Einschlüssen. Diese Einschlüsse enthalten Proteine, die typischerweise bei verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen nachweisbar sind (APP, hyperphosphoryliertes tau, Apolipoprotein E, a1-Antichymotrypsin, Presenilin-1, Prion Protein). Neben dieser Beobachtung sprechen weitere experimentelle Befunde für einen möglichen Zusammenhang zwischen der IBM und neurodegenerativen Erkrankungen. So prädisponiert das Vorhandensein des Apolipoprotein E e4 Allels zur Erkrankung an Mb. Alzheimer und eventuell zur sporadischen Einschlußkörperchenmyositis (s-IBM). Daneben wurde Proteinase K resistentes Prion Protein, welches typisch für Prionenerkrankungen ist, bei IBM Patienten nachgewiesen und transgene Mäuse, die das Prion Gen (PRNP) überexprimieren, entwickeln eine IBM-ähnliche Myopathie. Wir konnten darüber hinaus als erste zeigen, daß Homozygotie am polymorphen PRNP Codon 129, was normalerweise typisch für verschiedene nicht-herditäre Formen der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit ist, möglicherweise auch zur Erkrankung an s-IBM prädisponiert. Daneben identifizierten wir bei einem s-IBM Patienten die erste missense Mutation innerhalb von PRNP bei einer extrazerebralen Erkrankung (H140R). Wir beabsichtigen verschiedene Neurodegenerations-assoziierte Gene (zunächst PRNP, Gene für Apolipoprotein, (a1-Antichymotrypsin, tau-Protein, Transthyretin) sowie die HLA-Klassen I und II bei einer größeren Gruppe von IBM-Patienten molekulargenetisch zu charakterisieren. Hierzu wird umfangreiches menschliches Blut und Archivmaterial untersucht. Parallel hierzu sollen primäre Zelllinien von IBM-Patienten sowie verschiedene primäre und immortalisierte MäuseZelllinien etabliert und die Expression der unterschiedlichen Neurodegenerationsassoziierten Gene molekularbiologisch analysiert werden. Wir verfolgen mit dem vorliegenden Projektvorhaben insbesondere drei Ziele: i) Es soll untersucht werden, inwieweit auch bei einer größeren s-IBM Patientengruppe Homozygotie am PRNP Codon 129 zur Erkrankung an s-IBM prädisponiert und ob weitere PRNP Mutationen identifizierbar sind. ii) Mit Hilfe der Analyse Neurodegenerations-assoziierter Gene und der HLA Klasse I-/II-Typisierung soll ein molekularbiologisches Risikoprofil für die Erkrankung an s-IBM erstellt werden. iii) Wir wollen verschiedene humane und murine Zelllinien etablieren sowie molekularbiologisch charakterisieren, um so die Grundlage für in vitro Studien zu legen.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Professor Dr. Heinz Reichmann