Riboregulation - die Doppelfunktion der Aldolasefamilie beim akuten Nierenversagen und der Nephroprotektion

• Antragsteller: Michael Ignarski, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 522972244

Die akute Nierenschädigung (AKI) ist ein weltweites Problem der öffentlichen Gesundheit, das mit einer erhöhten Mortalität, einer längeren Krankenhausverweildauer und der Entwicklung einer chronischen Nierenerkrankung verbunden ist. In den letzten Jahrzehnten hat die Häufigkeit von AKI immer mehr zugenommen, aber bisher konnten noch keine wirksamen Maßnahmen zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse entwickelt werden. Um dieser Problematik mit neuen diagnostischen Instrumenten und gezielten Therapien entgegenzuwirken, ist ein besseres Verständnis der zugrunde liegenden Pathophysiologie der AKI erforderlich. Einer der vielversprechendsten Ansätze, um AKI abzuschwächen oder ganz zu verhindern, ist die Erhöhung der Stressresistenz der Niere vor Schädigung (z. B. einer Operation). Die so genannten Präkonditionierungsstrategien, die dadurch erreicht werden, dass der Organismus begrenzten Stressbedingungen wie einer eingeschränkten Ernährung oder Hypoxie ausgesetzt wird, sind bei einer Vielzahl von Modellorganismen angewandt worden und werden zunehmend in klinischen Studien getestet. Obwohl die Auswirkungen der Präkonditionierung bereits seit fast einem Jahrzehnt untersucht werden, sind die molekularen Grundlagen dieser Wirkungen noch nicht geklärt. In unseren früheren Studien an Mausmodellen für AKI und Präkonditionierung haben wir Transkriptom- und Proteom-Analysen durchgeführt, um Gene zu identifizieren, die durch AKI und Präkonditionierung unterschiedlich reguliert werden. Aus mehreren Gründen erregten die Proteine der Aldolase-Familie, hoch konservierte Enzyme des glykolytischen Stoffwechsels, unsere Aufmerksamkeit. (1) Der zelluläre Metabolismus und dessen Modulation spielt bei AKI eine zentrale Rolle. (2) Viele gut charakterisierte glykolytische Enzyme wie die Aldolasen binden RNA, ohne klassische RNA-Bindungsdomänen zu tragen. (3) Jüngste Studien, darunter auch Arbeiten aus unserem Labor, haben Veränderungen in der Protein-/RNA-Bindung unter Hypoxieeinfluss festgestellt. Im vorliegenden Projekt werden wir unserer Beobachtung nachgehen, dass Aldolasen mit RNA interagieren und dass diese Interaktion unter hypoxischen Bedingungen moduliert wird. Wir werden die RNA-bindenden Regionen identifizieren und die von Aldolasen gebundenen RNAs charakterisieren. Darüber hinaus werden wir die riboregulatorischen Auswirkungen dieser Interaktionen auf die enzymatische Aktivität von Aldolasen und ihre Auswirkungen auf den glykolytischen Stoffwechselweg analysieren. Schließlich werden wir unsere Erkenntnisse über die Riboregulation von Aldolasen mit Mausmodellen der AKI und schützenden Präkonditionierungsstrategien verknüpfen, um die Rolle der Riboregulation im Kontext der Nephroprotektion aufzudecken. Wir gehen davon aus, dass diese Studie einen neuen Ansatzpunkt für pharmakologische Interventionen mit Aldolasen als potenzielles therapeutisches Ziel für Nierenerkrankungen eröffnen wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen