Bedeutung von Caspasen für die Fas-induzierte ß-Zellapoptose beim Typ-1 Diabetes

• Applicant: Privatdozentin Dr. Petra Augstein
• Subject Area: Medicine
• Term: from 1999 to 2002
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5221064

Beim Typ-1 Diabetes werden Insulin-produzierende b-Zellen, die die Langerhans'schen Inseln infiltrieren (Insulitis), selektiv zerstört. Infiltrierende Makrophagen und T-Zellen sezernieren Zytokine, welche für b-Zellen zytotoxisch sind. Bei frischmanifestierten Typ-1 Diabetikern und Tiermodellen für den Typ-1 Diabetes wurde gezeigt, daß b-Zellen durch Apoptose (programmierter Zelltod) sterben. Apoptose wird durch Wechselwirkung des Fas-Rezeptors (Signalmolekül auf Targetzellen für die Induktion von Apoptose) mit dem Fas-Ligand (FasL, auf aktivierten T-Zellen) ausgelöst. Der Fas-Rezeptor konnte während der Insulitis auf b-Zellen nachgewiesen werden, welche von FasL+ TZellen umgeben waren. Die Expression des Fas-Rezeptors auf bZellen kann in virtro durch IL-1b und IFN-g induziert werden. Bisher ist ungeklärt, wie die intrazelluläre Weiterleitung des Fas/FasL-Signals in b-Zellen während der Insulitis erfolgt. Das Ziel des Antrages ist es daher, die Beteiligung von Caspasen (Proteasen mit Regulator- und Effektorfunktion) an der intrazellulären Weiterleitung des Fas/FasL-Signals bei der b-Zellapoptose durch in vitro-Untersuchungen an Zytokin-behandelten Inseln und in vivo-Studien an infiltrierten Inseln von Mäusen mit autoimmuner b-Zellzerstörung zu klären. Aus der Bearbeitung des Projektes werden neue Erkenntnisse zu den Mechanismen der b-Zellapoptose beim Typ-1 Diabetes erwartet.

• DFG Programme: Research Grants