Strategien zur Verbesserung der Langzeitfunktion marginaler Spenderorgane
Final Report Abstract
Die Verwendung marginaler Spenderorgane ist durch eine Reihe nicht immunologischer spenderspezifischer Risikofaktoren gekennzeichnet, die in der Transplantationsmedizin zunehmend Berücksichtigung finden. Wir überarbeiteten vor allem die altersspezifische Immunantwort des Empfängers, die altersspezifische Immunogenität des Transplantates und die Genexpressionsanalyse für prädiktive Marker in renalen Nullbiopsien zur frühen Beurteilung der Transplantatqualität. Basierend auf diesen Ergebnisse wurden weitere Untersuchungen zur Reduzierung der Transplantatimmunogenität sowie der Immunantwort durchgeführt. Dabei wurde vor allem auch die Rolle der B-zellulären Antwort weitergehend untersucht. Dies erscheint insbesondere in Hinblick auf marginale bzw. Organe von älteren Spendern von hervorragender Bedeutung. Die Vorbehandlung marginaler Spenderorgane wurde in einer klinischen Studie untersucht und eine Steroidvorbehandlung von Nieren älterer hirntoter Spender >65 Jahre mit unbehandelten Nieren der gleichen Spendergruppe verglichen. Experimentell wurde die ischämische Präkonditionierung marginaler Organe untersucht und, als Vorprojekt für weitergehende Arbeiten, der Einfluss von Risikofaktoren bzw. marginalen Organen auf Toleranzinduktionsprotokolle in experimentellen Modellen bearbeitet. Es konnten deutliche Unterschiede in der altersspezifischen Immunantwort ausgearbeitet werden. Vor allem zeigte sich bei älteren Empfängern eine deutlich akzentuierte B-Zell-Immunantwort. Diese Ergebnisse haben direkte Auswirkungen auf die klinische Betrachtungsweise der Immunantwort nach solider Organtransplantation bei älteren Empfängern und müssen in weitergehenden experimentellen und klinischen Projekten noch weiter definiert werden. Als Konsequenz kann basierend auf den Ergebnissen die immunsuppressive Therapie vor allem in Senior-Transplantationsprogrammen gezielter durchgeführt werden. Auch konnte experimentell die altersspezifische Immunogenität des Transplantates gut charakterisiert werden. Hier zeigten sich deutliche Unterschiede zu jüngeren Organspendern. Aufbauend auf diesen Ergebnissen wurden in akuten Abstoßungsmodellen mit grossen Histokompatibilitätsunterschieden die frühe Immunantwort mit Fokus auf Art und Herkunft transplantatinfiltrierender Zellen in Abhängigkeit des Spenderalters definiert. Diese Ergebnisse müssen in klinischen Untersuchungen in humanen Spenderorganen nun bestätigt werden und sind Fokus weitergehender Studien. Basierend auf der Immunantwort im älteren Empfänger und der erhöhten Immunogenität marginaler Spenderorgane wurde eine klinische Studie durchgeführt, welche die Effektivität der Steroidvorbehandlung als antiinflammatorische Therapie im ESP-Programm mit einer unbehandelten Kontrollgruppe vergleicht. Auch hier zeigen sich gute Ergebnisse die jedoch kritisch diskutiert werden müssen, da im ESP-Programm zu wenige Patienten ohne Kortisonvorbehandlung rekrutiert werden konnten, und damit aufgrund der geringen Fallzahl nur präliminäre Daten erhoben werden konnten. Die experimentellen Ergebnisse zur ischämischen Präkonditionierung sowie der Einfluss der Risikofaktoren marginaler Organe auf Toleranzinduktionsprotokolle konnten erarbeitet und publiziert werden. Die in den vorgestellten Projekten erhobenen Ergebnisse setzen international Impulse zur weitergehenden Bearbeitung und Erforschung der Immunogenität marginaler Organe und der Verbesserung der Organqualität durch Vorbehandlung. Diese hochrelevanten Themen waren kürzlich Thema einer EU-Ausschreibung zur Verbesserung marginaler Organe. Dies belegt und zeigt die Relevanz der von uns erhobenen Daten.
Publications
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