Differenzierung und Klassifizierung der häufigsten indolenten und aggressiven Lymphome durch Rückschlüsse in der Genexpression

• Antragsteller: Dr. Jurik Mutter
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 521387290

Im Allgemeinen handelt es sich bei Lymphomen um eine Gruppe unterschiedlicher Tumore, bei denen eine exakte Diagnose von essenziell ist, da die Behandlung der verschiedenen Subtypen grundlegend unterschiedlich ist. Am einfachsten lassen sich die Subtypen von Lymphomen durch die Unterteilung in indolente, langsam wachsende Lymphome (z. B. FL und SLL) und aggressive, schnell wachsende Lymphome (z. B. DLBCL und MCL) beschreiben, die unterschiedliche Arten und ein unterschiedliches Maß an klinischer Aufmerksamkeit erfordern. Liquid Biopsy ist ein neues, nicht-invasives Verfahren, das verschiedene Arten von Körperflüssigkeiten, einschließlich Blut, verwendet und einen einfachen Zugang zu genetischen und epigenetischen Informationen ermöglicht. Epigenetic Expression Inference from Cell-free DNA Sequencing (EPIC-Seq) ist eine vor Kurzem veröffentlichte Methode zur Ableitung der Genexpression auf der Grundlage des Fragmentierungsmusters, die auch aus Flüssigbiopsieproben durchgeführt werden kann. Dieser Ansatz macht sich die Tatsache zunutze, dass häufiger exprimierte, aktive Gene weniger vor der Spaltung durch Endonukleasen geschützt sind und daher ein heterogeneres Spaltungsmuster aufweisen. Im Gegensatz dazu sind inaktive Gene, die weniger häufig exprimiert werden, tendenziell besser durch Nukleosomen geschützt und weisen daher eine einheitlichere Fragmentierungsvielfalt auf. Dies wird mittels Promotor-Fragmentierungs-Entropie (PFE) gemessen, die nachweislich in der Lage ist, Adenokarzinome und Plattenepithelkarzinome der Lunge zuverlässig zu unterscheiden und den Ursprung von DLBCL (cell of origin, COO) mit hoher Genauigkeit zu differenzieren. In diesem Projekt werden wir die Anwendbarkeit und den potenziellen Nutzen von EPIC-Seq zur Unterscheidung der häufigsten indolenten und aggressiven Lymphome in einem multihistologischen Kontext untersuchen und zudem versuchen, die Transformation von indolentem FL in aggressives tFL vorherzusagen. Hierfür wird erstens ein spezifisches und auf die Verwendung mit EPIC-Seq optimiertes Sequenzierungspanel entwickelt und validiert, indem übliche und hoch exprimierte Gene in den häufigsten Lymphomtypen wie DLBCL, MCL, FL und SLL identifiziert werden. Zweitens wird dieses Panel verwendet, um auf genetische Subtypen von DLBCL zu testen und dabei durch die Multi-Histologie-Klassifikation Patienten mit verschiedenen Lymphomtypen zu unterscheiden. Letztlich wird EPIC-Seq verwendet, um retrospektiv mehrere Patientenproben im Krankheitsverlauf zu untersuchen und dessen Potenzial für die frühzeitige Vorhersage von Rückfällen, Mechanismen der Therapieresistenz und der Transformation von indolentem FL zu erschließen. Zusammengefasst ist EPIC-Seq eine vielversprechende nicht-invasive Methode für klinische Fragestellungen, dessen Potential jedoch noch weiter untersucht werden muss. Im Erfolgsfall könnte dies die klinische Routine für die Lymphomdiagnose, die Transformationsvorhersage und die Rückfallüberwachung verändern.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Arash Ash Alizadeh, Ph.D.