Die Bedeutung intrazellulärer Signalwege des programmierten Zelltods bei Lebererkrankungen

• Applicant: Professor Dr. Jörn Schattenberg, since 4/2013
• Subject Area: Gastroenterology
• Term: from 2007 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 52076584

• Final Report Year: 2015

Final Report Abstract

Im Rahmen der gewährten Förderung wurde die Bedeutung des Apoptose-regulierenden Proteins cFLIP in Hepatozyten und Enterozyten untersucht und es konnten neue und bis dato unerkannte Funktionen identifiziert werden. So haben die Arbeiten erstmals eine Rolle des eigentlich im Zusammenhang von Apoptose- und Zelltod-Prozessen bekannten Proteins bei der Regulation von metabolischen Prozessen und der nicht-alkoholischen Fettleber ergeben. Weiterführend wurde eine zentrale Rolle in der Regulation der Gewebehomöostase in der Leber und im Darm gezeigt. Neuartig und hochbeachtete waren die Daten zu dem inflammatorischvermittelten akuten Leberversagen in dem induzierbaren knock-out, dass von der Expression von cFLIP in myeloiden Zellen und Enterozyten abhängig war. Die Analysen zu der Bedeutung der cFLIP Isoformen in der Leber gelangen in drei unterschiedlichen Ansätzen bedauerlicherweise nicht.

Publications

• Ablation of c-FLIP in hepatocytes enhances death-receptor mediated apoptosis and toxic liver injury in vivo. J Hepatol 2011;55:1272- 1280
  Schattenberg JM, Zimmermann T, Worns M, Sprinzl MF, Kreft A, Kohl T, Nagel M, Siebler J, Schulze BH, He YW, Galle PR, Schuchmann M
  
• Cell death and hepatocarcinogenesis: Dysregulation of apoptosis signaling pathways. J Gastroenterol Hepatol 2011;26 Suppl 1:213-219
  Schattenberg JM, Schuchmann M, Galle PR
  
• Increased hepatic fibrosis and JNK2- dependent liver injury in mice exhibiting hepatocyte-specific deletion of cFLIP. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2012;303:G498-G506
  Schattenberg JM, Nagel M, Kim YO, Kohl T, Worns MA, Zimmermann T, Schad A, Longerich T, Schuppan D, He YW, Galle PR, Schuchmann M
  
• Cellular FLICE-like inhibitory protein secures intestinal epithelial cell survival and immune homeostasis by regulating caspase-8. Gastroenterology 2013;145:1369-1379
  Wittkopf N, Gunther C, Martini E, He G, Amann K, He YW, Schuchmann M, Neurath MF, Becker C
  
• Diabetic liver injury from streptozotocin is regulated through the caspase-8 homolog cFLIP involving activation of JNK2 and intrahepatic immunocompetent cells. Cell Death Dis 2013;4:e712
  Kohl T, Gehrke N, Schad A, Nagel M, Worns MA, Sprinzl MF, Zimmermann T, He YW, Galle PR, Schuchmann M, Schattenberg JM
  
• The caspase 8 homologue cFLIP contributes to hepatic lipogenesis and intrahepatic immune competent cells during the development of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD).Hepatology 2013: 526A
  Gehrke N, Zinngrebe H, Mann A, Schad A, Sprinzl MF, Woerns MA, Galle PR, Schuchmann M, Schattenberg JM
  
• Acute organ failure following the loss of anti-apoptotic cellular FLICE-inhibitory protein involves activation of innate immune receptors. Cell Death Differ 2015;22:826-837
  Gehrke N, Garcia-Bardon D, Mann A, Schad A, Alt Y, Worns MA, Sprinzl MF, Zimmermann T, Menke J, Engstler AJ, Bergheim I, He YW, Galle PR, Schuchmann M, Schattenberg JM