Wie viel oder wenig lineare Ubiquitinylierung macht unseren Metabolismus krank? – Die Rolle der linearen Ubiquitinylierung in Entzündungsprozessen im (dys)funktionalen Fettgewebe

• Antragstellerin: Dr. Julia Zinngrebe
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 520584003

Die Ubiquitinylierung ist ein posttranslationaler Modifikationsprozess von Proteinen, der eine Vielzahl verschiedener Prozesse in menschlichen Zellen reguliert. Der linear ubiquitin chain assembly complex (LUBAC) ist der einzige bisher bekannte Proteinkomplex in Säugetierzellen, der in der Lage ist, lineare Ubiquitinketten zu synthetisieren. Während Ubiquitinketten von E3-Ubiquitin-Ligasen gebildet werden, werden sie von Enzymen namens Deubiquitinasen (DUBs) abgebaut. Die OTU-Deubiquitinase with linear linkage specificity (OTULIN) wurde 2013 identifiziert und spaltet spezifisch und ausschließlich lineare Ubiquitinketten. Lineare Ubiquitinketten spielen eine Schlüsselrolle in der Regulation von Signalwegen, die an Entzündungsprozessen der angeborenen und adaptiven Immunität beteiligt sind. Eine Fehlregulation der linearen Ubiquitinketten wird mit zahlreichen Krankheitsbildern in Verbindung gebracht. Die Autoinflammation ist hier ein wiederkehrendes Symptom. Ein Mangel an linearen Ubiquitinketten führt in den betroffenen Patienten zu einer Glykogenose, während der Überschuss an linearen Ubiquitinketten im sogenannten OTULIN-Related Autoinflammatory Syndrome (ORAS) resultiert. ORAS-Patienten leiden u.a. an einer Entzündung des subkutanen Fettgewebes und können eine Lebersteatose entwickeln. Die Leber und das Fettgewebe sind maßgeblich an der Regulation des menschlichen Energiestoffwechsels und seiner Homöostase beteiligt. Aufgrund dieses Zusammenhangs halten wir es für wahrscheinlich, dass die lineare Ubiquitinylierung entscheidend an der Regulation des Metabolismus und der Inflammation des Fettgewebes beteiligt ist. Die grundlegende Hypothese dieses Projekts ist, dass die lineare Ubiquitinylierung in der Regulation von Entzündungsprozessen im (dys)funktionalen Fettgewebe eine wesentliche Rolle spielt. Auf dieser Grundlage verfolgen wir die folgenden Ziele: 1. Wir wollen die Funktion der linearen Ubiquitinylierung im Metabolismus der Fettzelle charakterisieren. 2. Es soll untersucht werden, ob die lineare Ubiquitinylierung die Adipogenese und Bräunung des Fettgewebes beeinflusst. 3. Wir wollen verstehen, wie das lineare Ubiquitin die Inflammation im Fettgewebe kontrolliert. 4. Pathogene Mutationen, die die lineare Ubiquitinylierung in Patienten stören, sollen hinsichtlich ihrer Einflussnahme auf den Metabolismus und die Inflammation des Fettgewebes untersucht werden. Das Verständnis der Regulation der basalen Stoffwechselvorgänge im Fettgewebe durch die lineare Ubiquitinylierung soll helfen, Pathomechanismen in der Adipositas, der Inflammation des Fettgewebes und den zugehörigen Begleiterkrankungen zu verstehen. Die Adipositas ist zu einem globalen Problem geworden, insbesondere weil die mit der Adipositas verbundenen Begleiterkrankungen zu einer hohen Morbidität und Mortalität führen. Daher ist ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden Pathomechanismen für die Entwicklung von Therapiekonzepten unerlässlich.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Professorin Dr. Pamela Fischer-Posovszky