Die Rolle von DYRK1B bei der Reparatur von DNA-Schäden und der Chemoresistenz von Krebszellen

• Antragsteller: Professor Dr. Walter Becker
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 520339551

Resistenzen gegen Krebsmedikamente schränken die Wirksamkeit von Krebsbehandlungen ein, da sie zu Rückfällen und Metastasierung zur Folge haben. Während Chemoresistenz durch genetische Mutationen entstehen kann, tragen therapiebedingte adaptive Reaktionen von Krebszellen wesentlich zu einer erhöhten Resistenz bei. Die Proteinkinase DYRK1B ist ein negativer Regulator der Zellteilung und fördert die Resistenz gegen Zytostatika und Strahlentherapie. Aufgrund der Diskrepanz zwischen den zunehmenden Hinweisen auf eine wichtige Rolle von DYRK1B bei Krebs und dem unzureichenden Verständnis der zellulären Funktion stuft der Clinical Kinase Index DYRK1B als eine der prioritär klinisch relevanten Kinasen unter den wenig untersuchten "dunklen Kinasen" ein. In aktuellen Arbeiten haben wir DYRK1B als ein Zielgen von p53 identifiziert, dass bei der Behandlung mit DNA-Schäden verursachenden Krebsmedikamenten transkriptionell hochreguliert wird. Darüber hinaus fanden wir heraus, dass erhöhte DYRK1B-Spiegel mesenchymale Eigenschaften in epithelialen Tumorzellen induzieren, ein Prozess, der mit Entdifferenzierung, Metastasierung und Chemoresistenz zusammenhängt. Das vorgeschlagene Projekt zielt darauf ab, die Rolle von DYRK1B als Regulator der adaptiven Veränderungen zu klären, durch die Krebszellen zellulären Stress überleben und Chemotherapie widerstehen. Zu diesem Zweck werden Zellmodelle gentechnisch verändert, um Live-Cell-Imaging-Experimente und transkriptomische Analysen der DYRK1B-abhängigen Effekte in Krebszellen durchzuführen. Insbesondere wollen wir die Rolle von DYRK1B im Rahmen der Auswirkungen von p53 auf die Reparatur von DNA-Schäden, Veränderungen der Genexpression und des Zellschicksals aufklären. Darüber hinaus werden wir die Rolle von DYRK1B als Modulator der Plastizität von Krebszellen untersuchen, wobei wir uns insbesondere auf die phänotypischen Auswirkungen und die Veränderungen der Genexpression konzentrieren, die mit der epithelial-mesenchymalen Transition verbunden sind. Um die Rolle von DYRK1B bei der erworbenen Arzneimittelresistenz zu untersuchen, werden wir die Möglichkeit erforschen, Krebszellen durch pharmakologische Hemmung von DYRK1B für Krebsmedikamente zu sensibilisieren. Durch die Erforschung der Rolle von DYRK1B als nachgeschalteter Vermittler von p53 und die Charakterisierung seiner Funktionen als Regulator der Plastizität von Krebszellen wollen wir DYRK1B als „dunkle Kinase“ ins Licht rücken und das mechanistische und funktionelle Verständnis der adaptiven Chemoresistenz in Krebszellen verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen