Synthesis of the heterobicyclic core of the zaragozic acids/squalestatines
Final Report Abstract
Ziel dieses Forschungsprojekts war die enantioselektive Synthese des zentralen Heterobicyclus der aus verschiedenen Pilzen isolierten Saragossasäuren/Squalestatine, die als starke Inhibitoren der Squalensynthase von Säugetieren und Pilzen sowie zum Teil auch der Ras- Farnesylproteintransferase wirken. Aufbauend auf aussagekräftige Modellstudien wurde dies Ziel im Berichtszeitraum mit der Entwicklung einer effizienten, bidirektionalen Reaktionsfolge zu einem pseudo-C2-symmetrischen Intermediat und dessen gruppendifferenzierender, intramolekularer Acetalisierung gefolgt von chemoselektiven, oxidativen Modifizierungen schließlich voll erreicht, was die Tragfähigkeit des hier zugrundeliegenden, symmetriebasierten Konzepts schlüssig demonstriert. Damit steht nun ein strategisch günstig funktionalisierter, genereller Baustein für die Synthese von Saragossasäuren/Squalestatinen und unnatürlicher Analoga zur Verfugung. Mit der ebenfalls effizienten, enantioselektiven Darstellung eines terminalen Alkins, das die Cl- Alkylseitenkette der Saragossasäure D repräsentiert, nach einem stereochemisch flexiblen Baukastenprinzip wurde zudem ein wichtiger Schritt hinsichtlich einer Nutzung des o. a. Bausteins zur ersten Totalsynthese der Saragossasäure D getan, die als stärkster Ras- Farnesylproteintransferase-Inhibitor innerhalb dieser Naturstoffgruppe von Interesse ist.
Publications
- "A Symmetry-Based Approach to the Heterobicyclic Core of the Zaragozic Acids - Model Studies in the Pseudo C2-Symmetric Series", Y. Wang, S. Gang, A. Bierstedt, M. Gruner, R. Fröhlich, P. Metz, Adv. Synth. Catal 2007, 349, 2361-2367.
