Funktion von NF-kappaB-assoziierten Kofaktoren

• Applicant: Professor Dr. Claus Scheidereit
• Subject Area: Basic Research in Biology and Medicine
• Term: from 1999 to 2003
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5200602

NF-kB/Rel Transkriptionsfaktoren steuern zelluläre Differenzierungs-, Entwicklungs- und Wachstumsprozesse und sind in deregulierter Form für die zelluläre Proliferation verschiedener Tumortypen verantwortlich. Die Aktivitäten der NF-kB/Rel Faktoren werden durch die Interaktion mit verschiedenen lkB Proteinen, aber auch durch Interaktionen mit weiteren zellulären Faktoren reguliert. Um potentielle Kofaktoren oder Komponenten, die für Proliferations- oder Differenzierungs-relevante NF-kB/lkB Funktionen benötigt werden zu isolieren, haben wir nach Proteinen gesucht, die mit hoher Affinität mit NF-kB-p52, sowie mit dem lkB Familienmitglied Bcl-3 interagieren. Dabei haben wir RkB ("Related kappa B") isoliert, ein neues nukleäres Protein, das mit NF-kB p50, p52 und c-Rel wechselwirkt. RkB ist wiederum ein zelluläres Target von Proteinen, die das WD-40 Repeatmotiv enthalten. Hierzu gehören u.a. der mitotische Zellzyklusregulator p55cdc und der Rezeptor für aktivierte Proteinkinase C, Rack1. Wie p55cdc ist auch RkB nur in proliferierenden Zellen exprimiert und wird in der M-Phase des Zellzyklus stark phosphoryliert. Zelluläres RkB und p55cdc bilden Komplexe, die noch weitere Komponenten enthalten und Kinase-Aktivität besitzen. In dem Vorhaben soll daher die genaue Funktion von RkB bei der Zellzykluskontrolle, speziell in der Mitose, ergründet werden. Weiterhin soll die funktionelle Bedeutung der RkB-NF-kB Komplexe in diesem Zusammenhang untersucht werden. Das nukleäre lkB Homolog und Onkoprotein Bcl-3 bindet wie auch RkB in vitro an NF-kB p50 oder p52. Bcl-3 wirkt dabei als transkriptioneller Koaktivator für p50/p52. Wir haben ebenfalls für Bcl-3 neue zelluläre Interaktionspartner identifiziert. U.a. bildet Bcl-3 zusammen mit p50 DNA bindende Komplexe höherer Ordnung mit den transkriptionellen Kofaktoren bzw. Chromatin-aktivierenden Proteinen Bard1, Pirin und Tip60. Tip60 verstärkt dabei die transkriptionelle Aktivität von Bcl-3. Die funktionellen Eigenschaften und zellulären Zusammensetzungen dieser Bcl-3 Komplexe sollen im Detail untersucht werden.

• DFG Programme: Research Grants