Der Beitrag von E2F-3 zur Proliferationskontrolle und zur Maus-Entwicklung und Tumorigenese in pRB-defizienten Mäusen

• Applicant: Dr. Ulrike Sabine Ziebold
• Subject Area: Basic Research in Biology and Medicine
• Term: from 1999 to 2002
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5195200

In den letzten Jahren wurde deutlich, daß die Familie der E2F-Transkriptionsfaktoren eine Schlüsselrolle bei der Steuerung der zellulären Proliferation spielt und ein wesentliches Ziel der Wachstumshemmung durch das Retinoblastoma-Protein sind. In vitro konnte gezeigt werden, daß eine Vielzahl von Signalwegen auf diese wichtigen Komponenten des Zellzyklus einwirken und letztlich zu einer transkriptionellen Kontrolle der Genexpression im Zellzyklus führen. Im Gegensatz dazu beginnen wir erst zu verstehen, in welcher Weise diese Komponenten in vivo wichtige Regulatoren der Embryonalentwicklung und der Tumorentstehung darstellen. In dem hier vorgestellten Antrag will ich die Funktion eines Mitgliedes der E2F-Familie, E2F-3, und dessen spezifische Beziehung zum Retinoblastomaprotein untersuchen. Mit Hilfe primärer Zellen, die von einer Mauslinie stammen, in der die Proteinfunktion von E2F-3 durch homologe Rekombination inaktiviert wurde, werde ich die proliferative Kapazität von E2F-3 charakterisieren. Zusätzlich werde ich durch Etablierung E2f-3/Rb doppelmutanter Mäuse ein in vivo-Modell schaffen, an dem ich die Hypothese überprüfen kann, ob die Tumor-suppressive Eigenschaft von RB von seiner Fähigkeit abhängt, E2F-3 zu reprimieren. Analog werde ich überprüfen, ob durch die Inaktivierung von E2F-3 die frühe Lethalität von Rb-homozygoten Mäusen gerettet werden kann. Letztendlich werden diese Analysen nicht nur Einsicht in die Wirkungsweise von E2F-3, sondern der gesamten Familie der E2F-Transkriptionsfaktoren erbringen. Die Kenntnis der Kontrollmechanismen der zellulären Proliferation ist wesentlich, um die molekularen Ursachen zur Entstehung von Krankheiten insbesondere Krebs, denen Störungen dieser Prozesse zugrunde liegen, zu ergründen. Die Suche nach Zielen der RB-Repression kann daher langfristig zur Entwicklung wirksamer Therapeutika von Krebserkrankungen führen.

• DFG Programme: Research Fellowships
• International Connection: USA
• Cooperation Partner: Professorin Dr. Jaqueline A. Lees