Strukturstudien von Antibiotika-Ribosomenkomplexen

• Antragsteller: Professor Dr. Daniel Nicodemus Wilson
• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 519346475

Die Proteinsynthese wird von makromolekularen Maschinen, den Ribosomen, durchgeführt. Da die Proteinsynthese von grundlegender Bedeutung ist, ist sie ein wichtiges Ziel für antimikrobielle Wirkstoffe in Bakterien. Die Zunahme multiresistenter Bakterien macht jedoch unser derzeitiges Arsenal an Wirkstoffen überflüssig, und dieses Problem wird durch den raschen Rückgang der Zulassung neuer Antibiotika, insbesondere solcher mit neuartigen Gerüststrukturen, noch verschärft. Bislang sind die meisten verfügbaren Strukturen klinisch relevanter Antibiotika (i) auf leere ribosomale Untereinheiten, (ii) mit bescheidener Auflösung (3,0-3,5 Aangström) und (iii) auf einige wenige Bakterienarten beschränkt. In diesem Antrag schlagen wir vor, das strukturbasierte Design von Ribosomeninhibitoren neu zu beleben, indem wir einen entscheidenden Einblick in die Regeln für die Interaktion kleiner Moleküle mit RNA geben. Zu diesem Zweck werden wir die Strukturen von Antibiotika-Ribosom-Komplexen (i) mit einer noch nie dagewesenen Auflösung (sub-2Aangström) bestimmen, bei der Wassermoleküle, Ionen und sogar Wasserstoffe sichtbar gemacht werden können, (ii) in physiologisch relevanten Funktionszuständen, (iii) von verschiedenen Bakterienarten, einschließlich pathogener ESKAPE-Bakterien, sowie (iv) unter Einbeziehung von Verbindungen mit neuartigen Bindungsstellen und/oder Gerüsten zur Begrenzung der Kreuzresistenz. Darüber hinaus werden diese Studien nicht nur Einblicke in den Wirkmechanismus der Inhibitoren, sondern auch in den grundlegenden Prozess der Proteinsynthese selbst geben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen