Induktion einer T-Zellantwort gegen das Colon-Karzinom assoziierte EpCam-Antigen: Grundlagen für eine therapeutische Vakzinierung

• Applicant: Professor Dr. Antonio Pezzutto
• Subject Area: Medicine
• Term: from 1999 to 2002
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5168176

Das in vielen epithelialen Neoplasien überexprimierte EpCam-Antigen kann Ziel eines immuntherapeutischen Ansatzes sein. Inzwischen ist klar, daß viele tumorspezifischen Antigene, wie solche durch Punktmutation oder andere chem. Veränderungen generierte de novo Antigene aufgrund der HLA-Restriktion nur bei wenigen Patienten in Frage kommen, bzw. eine individuell spezifische Therapie erfordern. Deshalb werden verstärkt auch solche Antigene untersucht, die körpereigen sind aber in Tumoren überexprimiert werden wie p53, CEA und EpCam. Für EpCam spricht, daß eine adjuvante Therapie mit dem EpCam-spezifischen monoklonalen Antikörper CO17-1A die Metastasierungsrate in Patienten mit Colon-Karzinom senken kann (Riethmüller et al. 1994, Lancet 343:1177-1183). Unsere Hypothese ist, daß es im Rahmen der CO17-1A Therapie zur Aktivierung von spezifischen T-Zellen kommt, die für den therapeutischen Effekt mitverantwortlich sind. Durch Vakzinierung mit rekombinantem EpCam-Antigen soll in HLA-A0201/Kb - transgenen Mäusen eine EpCam-spezifische, protektive T-Zellantwort generiert und charakterisiert werden. Wir wollen dann der Frage nachgehen, ob eine solche T-Zellantwort auch nach Behandlung mit anti-EpCam Antikörpern in Mäusen mit EpCam-positiven Tumoren entsteht. In doppeltransgenen Mäusen, welche neben HLA-A0201/Kb gewebsspezifisch auch das EpCamAntigen exprimieren, wird die Gewebstoxizität EpCam-spezifischer T-Zellen untersucht. Da die transgenen Mäuse gegenüber EpCam tolerant sind, ist von besonderem Interesse, ob diese Toleranz durch unterschiedlich Vakzinierungsstrategien gebrochen werden kann. Geprüft wird auch, ob molekulare Veränderungen im EpCam-Molekül, insbesondere der sog. dominanten Antigenepitope zur Erzeugung einer protektiven, gegen subdominante Epitope gerichteten, Immunität in diesen Tieren dienen kann. Die Tierexperimente werden begleitet von Untersuchungen an Patienten mit colorektalen Karzinomen, die mit dem EpCam-spezifischen CO17-1A Antikörper (Panorex) behandelt und auf das Vorhandensein von EpCam-spezifischen T-Zellen getestet werden.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Privatdozent Dr. Günther Richter