Analyse des RNA-Interaktoms in der Onkogenese des Osteosarkoms

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Eckhard Kulozik, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 516093883

Das Osteosarkom (OS) ist der häufigste primäre Knochentumor bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen. Das langfristige Überleben konnte durch die Einführung der Chemotherapie in den 1970er Jahren von ca. 10% nach alleiniger Resektion auf ca. 60%-75% verbessert werden. Seither haben sich jedoch nur noch marginale Verbesserungen erreichen lassen. Das Fehlen repräsentativer präklinscher Modelle ist eine wesentliche Herausforderung für den grundlegenden biologischen Erkenntnisgewinn und die Entwicklung neuer Behandlungsoptionen gewesen. Wir haben daher orthotope Xenotransplant- und Zellkulturmodelle aus primären Biopsien von Patienten etabliert, die wichtige Charakteristika der Primärtumoren reflektieren. Mit diesen Modellen stehen uns nun wertvolle Werkzeuge für die mechanistische Analyse der Onkogenese des OS und für die präklinische Entwicklung neuer Behandlungsstrategien zur Verfügung. Vor dem Hintergrund, dass genomische, epigenomische und transkriptomische Veränderungen des OS dessen relevante onkogene Mechanismen nicht ausreichend charakterisieren, basiert dieses Projekt auf der Hypothese, dass RNA:Protein Interaktionen Schlüsselrollen in der Onkogenese des OS spielen. Dabei nutzen wir die Erfindung und die Verfeinerung der Methodologie der globalen Analyse des RNA-Interaktoms in lebenden Zellen durch einen der Antragsteller sowie die Entwicklung der präklinischen Modelle im Labor des anderen um mechanistische Erkenntnisse auf einer bisher unbekannte Ebene der Genregulation in der Onkogenese des OS zu gewinnen. Als übergeordnete Ziele wollen wir in diesem Projekt (1) die Unterschiede der RNA-Interaktome zwischen normalen Osteoblasten und mesenchymalen Stroma/Stammzellen einerseits und patientennahen Osteosarkomzellen andrerseits dechiffrieren, (2) die Dynamik der RNA Interaktome von Osteosarkomzellen im Verlauf der Evolution von der Erstdiagnose zum Rezidiv im selben Patienten analysieren, (3) die herausstechenden Kandidaten des globalen Ansatzes funktionell validieren und (4) potentielle neue Zielmoleküle für eine zielgerichtete Therapie auf der Basis Osteosarkom-spezifischer, klinisch relevanter und an der Dynamik der Evolution von der Ersterkrankung zum Rezidiv sowie funktionell kritischer post-translationalen Modifikationen der RNA-bindenden Proteine identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Matthias Hentze