Regulation der p21-induzierten tubulären Seneszenz und gestörten Regeneration im Kontext der diabetischen Nierenerkrankung: Die Bedeutung des Gerinnungsfaktors FXII

• Antragsteller: Professor Dr. Berend Isermann
• Fachliche Zuordnung: Toxikologie, Laboratoriumsmedizin
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 515977427

Ein ungelöstes medizinisches Problem der diabetischen Nierenerkrankung (DN) ist die fehlende Heilung trotz Therapie (das sogenannte „hyperglykämische Gedächtnis“). Es ist davon auszugehen, dass die Seneszenz von Nierenzellen sowie eine epigenetisch fixierte Gen-Dysregulation in Assoziation mit steriler Entzündung zum hyperglykämischen Gedächtnis beitragen. Diese Annahme wird u.a. durch eigene Daten gestützt, die eine persistierende Induktion des Zellzyklusregulators und Seneszenz-assoziierten Gens p21 trotz verbesserter Stoffwechsellage bei Menschen mit Diabetes und bei diabetischen Mäusen nachweisen konnten. Die persistierende p21 Expression war epigenetisch reguliert, mit einer tubulären Seneszenz und steriler Entzündung assoziiert, konnte aber durch eine Induktion von DNMT1 umgekehrt werden. Unklar ist bisher, ob eine p21-Induktion ausreichend für die Induktion der tubulären Seneszenz und der assoziierten sterilen Entzündung ist, was die zellulären Konsequenzen einer tubulären Seneszenz sind, ob das assoziierte Profil der Entzündungszellen zu der „failed disease resolution“ beiträgt, oder ob eine Eliminierung p21-positiver Zellen den Verlauf der DN und / oder das Regenerationspotential der Niere positiv beeinflussen. Ebenso ist der Mechanismus, der zur tubulären Seneszenz führt, unklar. In weiteren unpublizierten Daten konnten wir zeigen, dass das Zymogen des Gerinnungsfaktors XII (FXII) im Urin und in Tubuluszellen bei DN vermehrt nachweisbar ist und zur Entstehung einer experimentellen DN und der assoziierten Seneszenz und sterilen Entzündung beiträgt. In vitro Versuche legen nahe, dass das Zymogen FXII diese Effekte durch einen Rezeptor-vermittelten Mechanismus induziert (via uPAR). Unklar ist aber, welche pathologische Relevanz die tubuläre FXII Expression hat (auto- oder parakrine FXII Wirkung?), welche weiteren Rezeptoren die FXII-verursachten Effekte vermitteln (möglicherweise Integrine), und ob FXII eine therapeutische Zielstruktur der DN sein könnte. Wir postulieren, dass eine vermehrte tubuläre FXII-Expression eine p21-assoziierte tubuläre Seneszenz induziert (auto oder parakrin), die zu einer tubulären Dysfunktion und sterilen Entzündung beiträgt. Diese Mechanismen verhindern eine Regeneration der diabetischen Nephropathie. Um diese Hypothese zu überprüfen, sollen im vorliegenden Antrag folgende Ziele untersucht werden: 1. Charakterisierung der pathogenetischen Relevanz einer p21-assoziierten tubulären Seneszenz für die Perpetuierung der DN; 2. Charakterisierung des Mechanismus, durch den FXII die tubuläre Seneszenz induziert. Zur Untersuchung dieser Ziele sollen state-of-the-art Ansätze Anwendung finden (z.B. snRNAseq, snATACseq, neue Mausmodelle, z.B. in vivo cell tracing oder gezielter Elimination seneszenter Zellen). Diese Untersuchungen werden neue und mechanistische Einblicke in die Bedeutung der tubulären Seneszenz für die Persistenz der DN aufzeigen und eine neue Funktion des Zymogen FXII für die DN untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen