Rolle von IL-9 bei der Pathogenese von Fettleibigkeit und Alterung sowie bei der Helminthen vermittelten Immunmodulation bei Typ-2 Diabetes

• Antragstellerin: Indulekha Karunakaran, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 515635851

Die beispiellose Zunahme von Fettleibigkeit und Typ-2 Diabetes hat zu einer Epidemie von Fettleibigkeit und Typ-2 Diabetes geführt, die als "Diabesität" bezeichnet wird. Dank einer wachsenden Zahl an Forschungsergebnissen ist die vereinfachende Sichtweise, wonach es sich bei diesen Erkrankungen lediglich um Störungen des Energiegleichgewichts handelt, längst überholt, und sie werden nun als entzündliche Erkrankungen anerkannt. Diese veränderte Sichtweise hat das Fettgewebe in den Mittelpunkt der Diabetes- und Adipositasforschung gerückt, und es wird aktiv untersucht, wie entzündungsfördernde und -hemmende Mediatoren eine metabolische Homöostase erzielen. Zu diesem Zweck ist das Hauptziel des Projekts die Rolle von IL-9 bei fettleibigkeits-und altersbedingter Insulinresistenz und seiner Beteiligung bei der Vermittlung eines helminthenvermittelten Schutzes gegen Typ-2-Diabetes festzustellen. Obwohl andere Zytokine des Typs 2 während der ernährungsbedingten Insulinresistenz insulinsensibilisierende Wirkungen zeigen, wurde die Rolle von IL-9 bisher noch nicht untersucht. Vorläufige Daten von Mäusen, bei denen der IL-9-Rezeptor fehlt (IL-9RKO), zeigen eine verminderte Glukose- und Insulintoleranz und eine erhöhte Entzündung. Diese Daten deuten darauf hin, dass IL-9 die Insulinresistenz und die Entzündung während der Adipositas mildert. Andererseits wurde bei altersbedingter Insulinresistenz eine umgekehrte Rolle von IL-9 beobachtet, wobei gealterte IL-9R KO-Mäuse eine bessere Glukosetoleranz aufwiesen, was mit anderen Berichten übereinstimmt, die eine unterschiedliche Wirkung von Eosinophilen und regulatorischen T-Zellen während des Alterns belegen. Um die unterschiedlichen Wirkungen von IL-9 bei Fettleibigkeit und altersbedingter Insulinresistenz zu untersuchen, sollen folgende Forschungsfragen beantwortet werden • Wie vermittelt die IL-9-Signalübertragung Insulinempfindlichkeit und wirkt Entzündungen während der durch Fettleibigkeit bedingten Insulinresistenz entgegen? • Wie wird die Rolle von IL-9 bei der Umkehrung der altersbedingten Insulinresistenz orchestriert? Um diese Ziele zu erreichen, werden mechanistische Studien an IL-9R-KO-Mäusen durchgeführt, wobei der Schwerpunkt auf dem NLRP3-Inflammasom und der Adiponektin-Signalgebung im Fettgewebe und in der Leber liegt. Die Auswirkungen von IL-9 auf die Kennzeichen des Alterns sollen untersucht. Auf der Grundlage des Typ-2-abhängigen helminthenvermittelten Schutzes, der während einer ernährungsbedingten Insulinresistenz beobachtet wurde, und der zentralen Rolle von IL-9 bei der Förderung der schützenden Immunität gegen Helminthen soll untersucht werden, ob Helminthen über IL-9 die Insulinsensitivität während ernährungsbedingter Fettleibigkeit verbessern. Helminthen-induzierte immunometabolische-Veränderungen, die zu den Insulin-sensibilisierenden Effekten bei Fettleibigkeit führen, werden untersucht. Die Ergebnisse sollen in menschlichen Proben aus Kamerunbestätigt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen