Die Wirksamkeit einer gleichzeitigen Blockade von Myostatin und Aktivin auf die Hemmung der Gelenkdestruktion in der experimentellen Arthritis

• Antragsteller: Berno Dankbar, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 515320408

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch entzündliche Systemerkrankung, die durch synoviale Hyperplasie und einer progredienten Knorpel- und Knochenzerstörung gekennzeichnet ist. In einer von uns publizierten Arbeit konnten wir zeigen, dass es durch die chronische Entzündung zu einer Hochregulation von Myostatin kommt, das die Bildung von Osteoklasten verstärkt und dass die Defizienz oder pharmakologische Inhibition von Myostatin die Schwere der Erkrankung, insbesondere die Knochenerosion und Entzündung, in arthritischen Mäusen stark vermindert. Wie unsere jetzigen Vorarbeiten zeigen, stimuliert auch Aktivin A, ein anderes Mitglied der TGFß-Familie, die Osteoklastendifferenzierung und hemmt zusätzlich die Differenzierung von Osteoblasten. Interessanterweise führt auch das Fehlen von Aktivin A zu einer Verringerung der Entzündung und der Knochendestruktion im RA-Mausmodell. Zusammengefasst scheinen Myostatin und Akivin Schlüsselfaktoren in der Entwicklung einer Arthritis und der damit verbundenen Gelenkzerstörung zu sein. Aus diesem Grunde könnte eine gleichzeitige Hemmung von Myostatin und Aktivin, was nicht nur zu einer Blockade der Osteoklastendifferenzierung, sondern auch zu einer Stimulation der Knochenbildung führen würde, einen vielversprechenden Ansatz zur Behandlung der rheumatoiden Gelenkzerstörung darstellen. Ein Protein, welches sowohl Myostatin als auch Aktivin antagonisieren kann, ist der endogene Inhibitor Follistatin (FST) und es konnte gezeigt werden, dass ein recombinantes modifiziertes FST (FSTΔHBS-mFc) die Fähigkeit besitzt sowohl den Myostatin- als auch den Aktivin-Signalweg effektiv zu blockieren. Neben einer direkten Hemmung von Myostatin und Aktivin, kann eine Blockade der Signalwege außerdem durch die Blockade der Rezeptoren erreicht werden. In diesem Zusammenhang konnte gezeigt werden, dass dein dualer Antikörper gegen Acvr2a/2b in der Lage ist, die Signalantwort von Myoststin und Aktivin vollständig zu unterbinden. Basierend auf den hemmenden Eigenschaften von FSTΔHBS-mFc und des Acvr2a/2b-Antikörpers, beabsichtigen wir die Wirksamkeit dieser Inhibitoren auf die entzündliche Gelenkzerstörung in verschiedenen Mausmodellen der RA zu untersuchen. Wir wollen in diesem Projekt die Effekte von FSTΔHBS-mFc und dem Acvr2a/2b-Antikörper auf die Knorpel- und Knochenerosion, Pannusbildung, Zytokin- und Chemokinproduktion und Immunzellinfiltration in einem chronischen (hTNFtg) und einem akuten Arthritsmodell (K/BxN Serum Transfer) untersuchen und miteinander vergleichen. Das Projekt beinhaltet ebenfalls in vitro-Studien zum Einfluss der beiden Inhibitoren sowie von FLS-exprimiertem FST auf die Osteoklasten- und Osteoblastendifferenzierung sowie auf das aggressive Verhalten von FLS selbst. Funktionelle Untersuchungen zur Adhäsion, Proliferation, Migration und Invasion von FLS sollen Aufschluss über die Effektivität der gleichzeitigen Hemmung auf die Pannusbildung und Knorpelzerstörung durch aktivierte FLS geben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Dänemark
• Kooperationspartner: Andreas Lodberg, Ph.D.