Störung des Interleukin 1 (IL-1)/Typ-1-Interferon/IL-18 Gleichgewichts als mögliche Ursache für Zytokinsturm und Zytopenie beim Makrophagen-Aktivierungssyndrom

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Christoph Kessel
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Immunologie ; Rheumatologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 513855158

Die systemische juvenile idiopathische Arthritis (sJIA) ist eine schwere Form der Arthritis im Kindesalter, die durch Schübe von hohem Fieber, Hautausschlag, Lymphadenopathie und Arthritis gekennzeichnet ist. Viele noch unbekannte genetische Faktoren, wahrscheinlich in Kombination mit noch nicht identifizierten Umweltfaktoren, tragen zum Ausbruch und Fortschreiten der Krankheit bei. Die Entzündung im Rahmen der sJIA ist durch Moleküle, die im Zuge von Zellstress oder unkontrolliertem Zelltod freigesetzt werden (Damage associated pattern molecules, DAMPs), sowie Entzündungsbotenstoffe (Zytokine) der Interleukin(IL)-1-Familie (IL-1b und IL-18), gekennzeichnet. Nach der Diagnose werden sJIA-Patienten häufig mit Steroiden oder Therapien zur Blockade des IL-1 Signalwegs behandelt. Der Erfolg dieser Behandlungen ist jedoch aktuell nicht vorhersehbar. Unabhängig vom Behandlungserfolg besteht für sJIA-Patienten darüber hinaus das ständige Risiko, ein Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS) zu entwickeln. Dabei handelt es sich um schwere, potenziell tödliche Komplikation der Grunderkrankung, welche etwa 10 % der sJIA-Patienten betrifft und eine intensivmedizinische Betreuung erfordert. Gemäß derzeitigem Wissensstand kommt IL-18 bei den molekularen Prozessen, welche zu MAS führen, eine zentrale Rolle zu. Vor kurzem haben wir festgestellt, dass Interferone vom Typ 1, die hauptsächlich im Rahmen der Virusabwehr gebildet werden, die Expression von IL-18 beim Menschen entscheidend beeinflussen können. Dies passt zu den klinischen Erfahrungen, welche MAS-Episoden mit viralen Infektionen assoziieren können. Es unterstreicht auch einen grundlegenden Wirkunterschied der Typ-1-Interferone bei der Expressionsregulierung der ansonsten sehr ähnlichen Zytokine IL-1 und IL-18. Während Typ-1-Interferon Signale die IL-1b-Expression und dessen entzündliche Wirkung hemmen können, zeigen wir, dass die gleichen Signale im Gegenzug die IL-18-Produktion fördern. Tatsächlich ist dieses Zusammenspiel für das Gleichgewicht zwischen antibakterieller und antiviraler Immunität entscheidend. Im Rahmen des vorliegenden Projekts wollen wir nun a) den Beitrag von DAMP-Signalen zur Expression von Typ-1-Interferon und IL-18 besser verstehen und b) untersuchen, ob anti-IL-1-Therapien, als Standard bei der Behandlung der sJIA, tatsächlich die IL-1b-T1IFN Gegenregulation destabilisieren können, was dann zu einer übermäßigen IL-18-Expression führen und somit eine Hyperinflammation und MAS begünstigen könnte. Zusammengenommen werden die hier gewonnenen Daten uns helfen zu verstehen ob die Überwachung von Typ-1-Interferon-Signaturen bei sJIA-Patienten die Vorhersage einer Hyperinflammation unterstützen kann. Unsere Daten können außerdem dazu beitragen, einen Nachteil der ansonsten sehr erfolgreichen IL-1-Therapie zu identifizieren, welche in bestimmten Szenarien (genetische Veranlagung, Art einer eventuellen Infektion) einen möglichen Risikofaktor darstellen kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Belgien, Kanada
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Kelly Brown, Ph.D.; Professor Patrick Matthys, Ph.D.