Zytoprotektive und metabolische Rolle der UDP-Glukuronosyltransferasen (UGT) in der Karzinogenese gastrointestinaler Tumoren

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Strassburg
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 1998 bis 2003
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5134514

UDP-Glukuronosyltransferasen (UGT) bilden ein hochkonserviertes Detoxifikations- und Metabolisierungssystem. Während die Aktivität der Cytochrome P450 (CYP) zur Bildung reaktiver Metaboliten führt, werden durch UGT-Aktivität Pharmaka und Umweltkarzinogene als inaktive Glukuronide eliminiert. Die als gastrointestinale Karzinogene identifizierten, in gebratener Nahrung sowie im Tabakrauch nachweisbaren heterozyklischen Amine (NA) und Benzo(a)pyrene (BaP) sind Substrate humaner UGT. Die Herabregulation von UGT-Aktivität in Karzinomvorstufen sowie die niedrige mukosale Aktivität in Epithelien mit hoher Karzinominzidenz (Ösophagus, Magen, Kolon) implizieren die UGT als eine zyto- und genoprotektive biochemische Barriere der Mukosa. Wir konnten erstmalig durch die selektive UGT-Expression in Zellkulturen eine Protektion vor BaP- und NA-vermittelter Zytotoxizität durch UGT direkt demonstrieren. Da das Gleichgewicht zwischen oxidativem (CYP) und Konjugationsstoffwechsel über das Ausmaß der zellulären Genotoxizität entscheidet, soll in diesem Modell die funktionelle Interaktion mit dem oxidativen Stoffwechsel durch CYP definiert werden. Zur weiterführenden Beurteilung des nach der Glukuronidierung erfolgenden Xenobiotika-Transportprozesses soll in Tumor-/Normalgewebepaaren die Regulation der Konjugat-Exportpumpe MRP2 definiert werden. Am natürlichen Modell des Kolonkarzinoms und seinen Vorstufen soll der Zeitpunkt einer differentiellen UGT-Regulation analysiert und der Einfluss karzinogen- und therapeutisch signifikanten Chemotherapeutika-Metabolismus definiert werden. Diese Experimente werden zum Verständnis des Einflusses von Umweltfaktoren auf die gastrointestinale Karzinogenese sowie zur Identifizierung von gewebespezifischen und interindividuellen Risikofaktoren beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen