Chromosomale Veränderungen und "liquid biopsies" als Therapiemonitoring und prognostische Biomarker beim metastasierten kolorektalen Karzinom

• Antragstellerin: Dr. Nerma Crnovrsanin
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 513004649

Darmkrebs ist eine der am weitesten verbreiteten Krebsarten und die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache, insbesondere bei Patienten mit Metastasen. Die Behandlungsstrategien bei metastasierten Tumoren sind komplexer und uneinheitlicher. Abhängig vom Ansprechen auf die Chemotherapie kann der Patient für eine weitere Therapie in kurativer Absicht in Frage kommen. Es gibt keine eindeutigen Empfehlungen für ein diagnostisches Verfahren zum Therapiemonitoring. Derzeit wird eine Kombination aus Computertomographie (CT) und Bestimmung von CEA (Carcinoembryonales Antigen) durchgeführt. Beide Prinzipien haben ihre Grenzen, und eine genauere Überwachung des Krankheitsverlaufs ist erforderlich. DNA-Veränderungen wie Gen-Punktmutationen, somatische Aberrationen der Kopienzahl (somatic copy number aberrations, SCNA) und strukturelle Varianten (SVs) sind die Schlüsselfaktoren der kolorektalen Karzinogenese und bilden einen der Forschungsschwerpunkte der Gastinstitution. Mit der Entwicklung genomischer Technologien rückt auch die Entwicklung von Biomarkern zunehmend in den Vordergrund. Die Analyse von zirkulierender zellfreier DNA (cell free DNA) aus peripherem Blut (liquid biopsy) entwickelt sich zu einem wertvollen diagnostischen Werkzeug in der Onkologie. Dementsprechend konzentriert sich dieses Projekt auf Patienten mit metastasiertem Dickdarmkrebs und befasst sich mit den klinisch relevanten Fragen, „wie“ und „wann“ diese Patienten mit einer systematischen Therapie behandelt werden sollen. Der erste Teil des Projekts wird Gene, die von strukturellen chromosomalen Varianten (copy-number variation associated chromosomal breaks) betroffen sind, identifizieren und ihre Rolle beim Ansprechen auf Chemotherapie untersuchen. Gewebe von Patienten, die an zwei prospektiven multizentrischen Studien teilgenommen haben, wird durch Deep Whole Genome Sequencing (WGS) analysiert werden um die genomischen Positionen der SCNA - assoziierten chromosomalen Bruchpunkte und die beteiligten Gene festzustellen. Ziel ist es, strukturelle chromosomale Varianten zu identifizieren, die für ein besseres oder schlechteres Ansprechen auf eine systemische Chemotherapie verantwortlich sind. Der zweite Teil des Projekts konzentriert sich auf die Anwendung von Technologien zur Bestimmung von zellfreier zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) zum Therapiemonitoring im Vergleich zu den etablierten Behandlungsstandards wie Computertomographie (CT) und Bestimmung des CEA (Carcinoembryonales Antigen). Flüssigbiopsien (“liquid biopsies”) werden und wurden in mehr als zwei prospektiven multizentrischen Studien vor und nach der systemischen Therapie und während der Nachsorge gesammelt und mit verschiedenen ctDNA-Technologien analysiert. Das übergeordnete Ziel besteht darin, die optimale Strategie zur Ergänzung und/oder zum teilweisen Ersatz des derzeitigen Behandlungsstandards des Therapiemonitorings zu eruieren.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Niederlande
• Gastgeber: Dr. Remond Fijneman; Professor Dr. Gerrit Meijer